Scemblix jauni dati: efektivitāte un drošība joprojām ir labāka nekā Pfizer Bosulif (bosutinibs)!

Novartis nesen Amerikas Hematoloģijas biedrības 63. gadskārtējā sanāksmē (ASH2021) 2021. gadā paziņoja par jaunajiem 48 nedēļu datiem par jauno mērķtiecīgo pretvēža medikamentu Scemblix (asciminibs, ABL001) 3. fāzes ASCEMBL izmēģinājums. Rezultāti parādīja, ka no Filadelfijas hromosomu pozitīvas hroniskas mieloleikozes (Ph+CML-CP) pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši vismaz divas tirozīna kināzes inhibitoru (TKI) terapijas, Scemblix un Pfizer bija vērsti pretvēža līdzekļi, salīdzinot ar Bosulif. (bosutinibs), efektivitātes un drošuma pārākums galvenās analīzes laikā (24 nedēļas) turpinās saglabāties arī ilgtermiņa novērošanas laikā (48 nedēļas).

Scemblix ir kināzes inhibitors, kas 2021. gada oktobrī saņēma paātrinātu apstiprinājumu no ASV FDA, lai ārstētu Ph+CML-CP pieaugušos pacientus, kuri iepriekš ir saņēmuši vismaz divas TKI terapijas. Scemblix ir STAMP inhibitors un pirmais CML terapeitiskais medikaments, kas īpaši vērsts uz BCR-ABL1 proteīna miristoila kabatu (STAMP). Pašlaik tirgū esošās konkurētspējīgās zāles ir apvienotas ar BCR-ABL1 proteīna ATP saistīšanās vietu.

Scemblix darbojas, iedarbojoties uz citu kināzes daļu, ABL miristoila kabatu (STAMP), kas bloķē BCR-ABL1 neaktīvā konformācijā. Tāpēc Scemblix var palīdzēt atrisināt CML pacientu rezistenci pret TKI un pārvarēt bojāto BCR-ABL1 gēna mutāciju, kas saistīta ar leikēmijas šūnu pārprodukciju.

asciminiba ķīmiskā struktūra

48 nedēļu dati, kas tika publicēti ASH sanāksmē, parādīja, ka MMR Scemblix terapijas grupā bija vairāk nekā divas reizes lielāks nekā Bosulif terapijas grupā (29,3% pret 13,2%), un zāļu lietošanas pārtraukšanas rādītājs blakusparādību dēļ bija vairāk nekā 3 reizes. reizes mazāks (7,1% pret 25%)). Iepriekš publicētie 24 nedēļu dati liecināja, ka salīdzinājumā ar Bosulif terapijas grupu MMR Scemblix terapijas grupā bija gandrīz dubultojies (25,5% pret 13,2%; p=0,029), un zāļu lietošanas pārtraukšanas biežums, ko izraisīja nevēlamie notikumi, tika samazināts par vairāk nekā 3 reizes (7% pret 25%).

Jaunākajā sanāksmē publicētajā analīzē atbildes reakcija arī šķita noturīga, jo 60 no 62 pacientiem Scemblix terapijas grupā pēdējā novērtējumā saglabāja MMR. Scemblix turpina nodrošināt labvēlīgāku dziļo molekulāro reakciju (MR), izmantojot MR4 un MR4.5. MR4 rādītājs un MR4,5 rādītājs 48. nedēļā bija attiecīgi 10,8% un 7,6%, savukārt MR4 rādītājs un MR4,5 līmenis Bosulif grupā bija attiecīgi 3,9% un 1,3%. Turklāt to pacientu kumulatīvā daļa, kuri 48 nedēļu laikā sasniedza BCR-ABL1[IS] līmeni ≤ 1%, Scemblix terapijas grupā bija augstāka nekā Bosulif terapijas grupā (50,8% pret 33,7%). BCR-ABL1[IS]≤1% prognozē labāku ilgtermiņa prognozi šai pacientu grupai, kas iepriekš ir saņēmusi lielu skaitu shēmu.

Dr. Maikls J. Mauro, hematologs un mieloproliferatīvā audzēja projekta vadītājs Memoriālā Slouna-Ketteringa vēža centrā (MSK), komentēja:" Mēs bieži redzam, ka TKI zāļu secīga lietošana var palielināt neveiksmju līmeni un pacienti sāks progresīvu ārstēšanu, būs lielākas bažas par iespējamām ārstēšanas blakusparādībām. Scemblix nodrošina arvien nobriedušāku iespēju HML pacientiem, kuri ir izmēģinājuši divus vai vairākus TKI, un zāles ir pieņēmušas atšķirīgu pieeju, lai nodrošinātu mērķtiecīgu inhibīciju, lai labāk pārvaldītu CML."

Pēdējos gados CML ārstēšanā ir gūti panākumi. Ārstējot Ph+HML pacientus, ārsti var izvēlēties kādu no dažiem TKI, tostarp Novartis's Gleevec (imatinibs) un Tasigna (nilotinibs). Lielākā daļa pacientu, kuri saņem zāļu terapiju, joprojām ir dzīvi pēc 10 gadiem, taču viņiem joprojām ir slimības progresēšanas risks.

Lai gan pacienti, kuri ir rezistenti pret sākotnējo ārstēšanu, var pāriet uz citu TKI (ti, secīgu TKI terapiju), daudzas apstiprinātās terapijas ir vērstas uz to pašu ABL1 kināzes ATP saistīšanās vietu. Šo terapiju līdzība nozīmē, ka mutācijas vienā kināzes reģionā var padarīt daudzas zāles neefektīvas. Citiem vārdiem sakot, secīga TKI ārstēšana var būt saistīta ar paaugstinātu zāļu rezistenci un nepanesību.

Kā STAMP inhibitors Scemblix var pārvarēt mutācijas BCR-ABL1 ATP saistīšanās vietā, kas var palīdzēt atrisināt TKI rezistenci vēlākā CML ārstēšanā un var atrisināt ārpusmērķa aktivitāti, tādējādi uzlabojot pacientu prognozi. Turklāt ASV FDA ir piešķīrusiasciminibsFast Track Status (FTD). 2021. gada februārī FDA piešķīra asciminibam 2 revolucionāro zāļu kvalifikācijas (BTD): (1) hroniskas mieloleikozes ārstēšanai, kas iepriekš ir saņēmusi vismaz 2 tirozīna kināzes inhibitorus (TKI), un Filadelfijas hromosomu pozitīvas hroniskas mieloleikozes fāzi ( Ph+HML-CP) pieaugušie pacienti; (2) Ph+HML-CP pieaugušu pacientu ar T315I mutāciju ārstēšanai.

Pašlaik Novartis veic vairākus klīniskos pētījumus, lai novērtētu Scemblix CML pacientiem, kuri ir saņēmuši vairākas terapijas, kā arī citus TKI nesen diagnosticētu CML pacientu ārstēšanai. Trešā ceturkšņa peļņas konferences zvanā Novartis atklāja, ka ir uzsācis Scemblix pirmās līnijas ārstēšanas pētījumu.