Pfizer tofacitiniba 3. fāzes klīniskā fāze samazina nāves gadījumus hospitalizētiem pacientiem ar Covid-19 pneimoniju

Nesen 3. fāzes klīniskā pētījuma STOP-COVID (NCT04469114) rezultāti, izvērtējot perorālo JAK inhibitorutofacitinibshospitalizēto pacientu ārstēšanā ar Covid-19 pneimoniju tika publicēts starptautiskajā medicīnas žurnālā New England Journal of Medicine (NEJM). Rezultāti liecina, ka, salīdzinot ar placebo, tofacitinibs var ievērojami samazināt nāves vai elpošanas mazspējas risku hospitalizētiem pacientiem ar Covid-19. Raksts ir detalizēts: Tofacitinibs pacientiem, kas hospitalizēti ar Covid-19 pneimoniju.

STOP-COVID ir daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, paralēli izstrādāts 3. fāzes klīniskais pētījums, kas tiek veikts hospitalizētiem pieaugušiem pacientiem ar Covid-19 pneimoniju, kuri nav saņēmuši neinvazīvu vai invazīvu ventilāciju, un tā mērķis ir novērtēt Tofa Tiniba efektivitāti un drošumu attiecībā pret placebo. Pētījumā šie pacienti tika nejauši nozīmēti ar attiecību 1:1 un saņēma tofacitinibu (10 mg iekšķīgi, 2 reizes dienā) vai placebo (iekšķīgi, 2 reizes dienā) 14 dienas vai līdz izrakstīšanai. Abas pacientu grupas saņēma standarta aprūpi vienlaicīgi.

tofacitinibsdarbības mehānisms: JAK inhibīcija (attēls no dokumenta PMID: 24883332)

Pētījuma galvenie iznākuma rādītāji ir šādi: 8 punktu secīgās skalas izmantošana novērtēšanai (rezultāts: 1-8, jo zemāks rādītājs norāda sliktāku stāvokli), nāves vai elpošanas mazspējas sastopamība 28 dienu laikā. Pētījumā tika novērtēta arī visu cēloņu izraisīta mirstība un drošība. 8 punktu secības skalā: 1 punkts (nāve), 2 punkti (hospitalizācija, izmantojot invazīvo mehānisko ventilāciju vai ECMO), 3 punkti (hospitalizācija, izmantojot neinvazīvu ventilāciju vai augstas plūsmas skābekļa iekārtas), 4 punkti (hospitalizācija, nepieciešama skābekļa piemaksa ), 5 punkti (hospitalizācija, skābekļa papildinājums nav nepieciešama nepārtraukta medicīniskā aprūpe [saistīts ar COVID-19 vai citu]), 6 punkti (hospitalizācija, skābekļa papildinājums nav nepieciešama nepārtraukta medicīniskā aprūpe), 7 punkti ( Bez hospitalizācijas, ierobežotas aktivitātes un / vai ģimenes skābekļa papildinājums), 8 punkti (bez hospitalizācijas, neierobežotas darbības).

Pētījumā 15 klīniskajos centros Brazīlijā tika iesaistīti 289 pacienti. Kopumā 89,3% pacientu hospitalizācijas laikā saņēma glikokortikoīdu terapiju. Līdz 28. dienai nāves vai elpošanas mazspējas kumulatīvā sastopamība tofacitiniba grupā un placebo grupā bija 18,1% un 29,0% (RR=0,63; 95% TI: 0,41-0,97; p=0,04). Tofacitiniba grupā un placebo grupā 28 dienu laikā nomira 2,8% un 5,5% pacientu (HR=0,49; 95% TI: 0,15-1,63). Salīdzinot ar placebo grupu, varbūtība, katofacitinibsgrupa ar sliktāku punktu skaitu pēc 8 punktu kārtas skalas bija 0,60 (95% TI: 0,36-1,00) 14. dienā un 0,54 (95% TI) 28. dienā :0,27-1,06). Nopietnas blakusparādības radās 20 pacientiem (14,1%) tofacitiniba grupā un 17 pacientiem (12,0%) placebo grupā.

Secinājums: Pieaugušiem pacientiem ar Covid-19 pneimoniju tofacitiniba grupā ir mazāks nāves vai/elpošanas mazspējas risks 28 dienu laikā, salīdzinot ar placebo grupu.

STOP-COVID klīnisko pētījumu rezultāti (attēla avots: NEJM)

Jaunā koronavīrusa (SARS-CoV-2) infekcijas smagās izpausmes izraisa modelis, ko sauc par citokīnu vētru ar interleikīnu-6 (IL-6), audzēja nekrozes faktoru alfa (TNF-α) un citiem citokīniem Pārmērīga imūnreakcija ir saistīta. Tofacitinibs ir selektīvs Janus kināzes 1 un 3 (JAK1/JAK3) perorāls selektīvs inhibitors ar funkcionālu selektivitāti pret JAK2. Tofacitinibs var bloķēt intracelulārās transdukcijas ceļu pēc tam, kad citokīns saistās ar tā receptoru, tāpēc tas neizraisa šūnu reakciju, bet netieši kavē citokīna veidošanos. Tofacitinibs regulē arī interferona un IL-6 iedarbību, samazinot citokīnu izdalīšanos no 1. un 17. tipa palīga T šūnām, kas ir saistīts ar akūta respiratorā distresa sindroma patoģenēzi. Tāpēc tofacitiniba loma vairākos galvenajos iekaisuma kaskādes ceļos var uzlabot progresējošu, iekaisuma izraisītu plaušu traumu Covid-19 hospitalizētiem pacientiem.

tofacitinibsir Pfizer perorālā pretiekaisuma ādā svara Xeljanz aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa. Xeljanz tika apstiprināts tirdzniecībai Amerikas Savienotajās Valstīs 2012. gadā un līdz šim ir apstiprināts 4 terapeitiskām indikācijām: reimatoīdais artrīts (RA, pieaugušais), psoriātiskais artrīts (PsA, pieaugušais), čūlainais kolīts (UC, pieaugušais) , Juvenīls idiopātisks artrīts ar aktīvu poliartrītu (pcJIA, ≥2 gadus vecs). Tofacitinibs nav apstiprināts vai atļauts Covid-19 pacientu ārstēšanai.

Ir vērts pieminēt, ka ASV FDA nesen ir paplašinājusi Eli Lilly/Incyte perorālā JAK inhibitora Olumiant (baritiniba) ārkārtas lietošanas atļauju (EUA), atļaujot kombinētu lietošanu vai ne kombinācijā ar remdesiviru (remdesiviru) Covid-19 hospitalizētu pacientu ārstēšanai, bet EUA iepriekš aprobežojās ar kombinācijām ar remdesivīru.

2020. gada novembrī ASV FDA piešķīra Olumiant EUA: Apvienot Olumiant ar Veklury (remdesiviru) aizdomām vai laboratoriski apstiprinātai jaunā koronavīrusa pneimonijai (COVID-19), skābekļa papildinājumam / neinvazīvai vai neinvazīvai invazīvai mehāniskās ventilācijas/ ekstrakorporālās membrānas oksigenācijai (ECMO), hospitalizētiem pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem vecumā no ≥2 gadiem. EUA ieteicamā deva ir: Olumiant 4 mg vienreiz dienā 14 dienas vai līdz izvadīšanai.

FDA paplašināja Olumiant EUA, pamatojoties uz datiem no 3. fāzes COV-BARRIER (NCT04421027) pētījuma hospitalizētu Covid-19 pacientu ārstēšanai. Pētījuma rezultāti tika paziņoti šā gada aprīlī. Dati liecināja, ka līdz 28. dienai, lai gan pētījums neatbilda primārajam mērķa kritērijam, salīdzinot ar placebo + standarta aprūpi (SoC, ieskaitot kortikosteroīdus un remdesivīru), Olumiant + standarta aprūpe Will Nāves risks samazinājās par 39% (p=0,0018).