Novartis STAMP inhibitors Asciminib III fāze Efektivitāte Beats Pfizer Bosulif (bosutinibs)!

Novartis nesen paziņoja detalizētus rezultātus III fāzes ASCEMBL pētījumu mērķtiecīgu pretvēža narkotiku asciminib (ABL001) pie 62. ikgadējā sanāksmē American Society of Hematology (ASH). Pētījums tika veikts Filadelfijas hromosomu pozitīvu hronisku mieloleikozi (Ph+HML- CP) pacientiem, kuri ir rezistenti vai nepanes vismaz divus tirozīnkināzes inhibitorus (TKI). Dati liecināja, ka pētījums sasniedza primāro mērķa kritēriju: 24. ārstēšanas nedēļā, salīdzinot ar Bosulifa (bosutiniba) terapijas grupu, galvenais molekulārās atbildes reakcijas rādītājs (MMR) asciminiba terapijas grupā bija gandrīz divas reizes lielāks (25,5% pret 13,2%; abas grupas p =0,029). Pamatojoties uz pētījumu datiem, Novartis 2021. gada pirmajā pusē plāno iesniegt jaunu narkotiku pieteikumu par asciminib Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropas Savienībā.

Lai gan ir panākts ievērojams progress HML ārstēšanā, daudziem pacientiem, kas saņem divas vai vairākas TKI ārstēšanas, rodas nepanesība. Piemēram, pētnieciskā analīzē pacientiem, kuriem nebija divu TKI ārstēšanas veidu, tika konstatēts, ka līdz pat 55% pacientu nepanes ārstēšanu. Turklāt, zāļu rezistences līmenis joprojām ir augsts pacientiem, kas ārstēti vēlākā stadijā; 2 gadu laikā pēc novērošanas 56% pacientu nevar sasniegt MMR, un 56% pacientu nesasniedz pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR). Tā kā ir maz ārstēšanas iespēju, un pašlaik nav trešās līnijas ārstēšanas standarta, kas noteikts saskaņā ar ārstēšanas vadlīnijām, pacientiem, kuri ir rezistenti vai nepanes divas vai vairākas TKI, ir augsts progresēšanas risks.

Asciminib ir STAMP inhibitors, kas iepriekš ir piešķirts Fast Track Status (FTD) ar ASV FDA. Zāles ir zāles, kas īpaši mērķi myristoyl kabatas (STAMP) no BCR-ABL1 olbaltumvielu, kas slēdzenes BCR-ABL1 stājas neaktīvs uzbūvi. Konkurētspējīgas zāles, kas pašlaik ir tirgū, tiek apvienotas ar BCR-ABL1 proteīna ATP saistīšanas vietu. Asciminib darbojas, rīkojoties uz citu kināzes daļu, ABL myristoyl kabatas.

Kā STAMP inhibitors, asciminib var pārvarēt mutācijas ATP saistīšanās vietā BCR-ABL1, kas var palīdzēt atrisināt TKI rezistenci vēlāk ārstēšanā HML un var atrisināt off-target darbību, tādējādi uzlabojot prognozi pacientiem. Pašlaik Novartis veic vairākus klīniskos pētījumus, lai novērtētu asciminib HML pacientiem, kuri ir saņēmuši vairākas terapijas, kā arī citas TKI, lai ārstētu pirmreizēji diagnosticētu HML pacientiem.

Dr Michael J. Mauro direktors Myeloproliferative audzēja programmu Memorial Sloan-Kettering Cancer Center un profesors Weill Cornell Medicīnas skolā, teica: "Šie svarīgie salīdzinošie dati ir iespaidīgi, un tie stiprina asciminib spēju pārvarēt hroniskas slimības. HML var būt galvenā loma ārstēšanas problēmu risināšanā, ar kurām saskaras vēlīna HML ārstēšana. Lai gan rašanos un paplašināšanu TKI terapija ir devusi milzīgu progresu CML pacientiem pēdējo desmitgažu laikā, daudzi no mūsu pacientiem ar progresējošu ārstēšanu joprojām saskaras ar atbildes reakciju deficīts, slimības progresēšanu, un nepanesamas blakusparādības.

John Tsai vadītājs Global Drug Development un galvenais medicīnas darbinieks Novartis Pharmaceuticals, sacīja: "Daudzus gadus, Novartis ir bijis priekšgalā CML pētniecības un ir būtiski mainījusilielasognosis pacientu. Mēs esam ļoti lepni, lai varētu atbildēt uz tiem, kas pienācīgi nereaģē uz pašlaik pieejamajiem TKI. Vai nepanes pacientiem ir izveidojušās potenciāli pārveidojošās zāles: jauna veida STAMP inhibitoru. Ir ievērojamas neapmierinātas medicīniskās vajadzības pēc CML temperaments. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, mēs uzskatām, ka asciminib ir potenciāls kļūt par pacientu svarīgs jauns risinājums. Mēs ceram dalīties ar datiem ar regulatoriem un iesniegt datus visā pasaulē."

Asciminib ķīmiskā struktūra (attēla avots: medchemexpress.cn)

Pēdējos gados HML ārstēšana ir panākusi progresu. Ārstējot Ph+ HML pacientus, klīnicistiķi var izvēlēties starp dažiem TKI, tostarp Novartis 'Gleevec (imatinib) un Tasigna (nilotinib). Lielākā daļa pacientu, kas saņem zāļu terapiju, pēc 10 gadiem joprojām ir dzīvi, bet viņiem joprojām ir slimības progresēšanas risks.

Lai gan pacientiem, kuri ir rezistenti pret sākotnējo ārstēšanu, var pāriet uz citu TKI (t. i., secīgu TKI terapiju), daudzas apstiprinātas terapijas mērķis ir tas pats ATP saistīšanas vietā uz ABL1 kināzes. Līdzība starp šīm terapijām nozīmē, ka mutācijas vienā kināzes reģionā var padarīt daudzas zāles neefektīvas. Citiem vārdiem sakot, secīga TKI ārstēšana var būt saistīta ar paaugstinātu rezistenci pret zālēm un nepanesību.

ASCEMBL pētījumā 233 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu asciminibu (40 mg divas reizes dienā, n=157) vai Bosulifu (500 mg vienu reizi dienā, n=76). Dati liecināja, ka 24. ārstēšanas nedēļā asciminiba grupā bija augstāks pilnīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājs nekā Bosulif grupā (CCyR: 40,8% pret 24,2%) un augstāks dziļās molekulārās atbildes reakcijas rādītājs (DMR): 10,8% asciminiba grupā 8,9% pacientu sasniedza MR4 un MR4, 5, 5% un 1, 3% Bosulif grupā.

3. pakāpes blakusparādību (AE) sastopamība asciminiba grupā un Bosulif grupā bija attiecīgi 50, 6% un 60, 5%. Asciminiba grupā pacientu daļa, kas pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ, bija 5, 8%, salīdzinot ar 21, 1% Bosulif grupā. Tāpat nevēlamo blakusparādību biežums, kad asciminiba grupā bija nepieciešama devas lietošanas pārtraukšana un/vai devas pielāgošana, bija mazāks nekā Bosulif (37,8% pret 60,5%). Datu pārtraukšanas laikā ārstēšana joprojām saņēma lielāku pacientu daļu asciminiba grupā, salīdzinot ar Bosulif grupu (61, 8% pret 30, 3%).

Biežākās 3. pakāpes ≥ (sastopamība> 10%) asciminiba grupā bija trombocitopēnija (17,3%) neitropēniju (14,7%), bet Bosulifa grupa bija paaugstināts alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis (14,5%), neitropēnija (11,8%) un caureja (10,5%). Divi pacienti (1,3%) asciminiba grupā (išēmisku insultu un arteriālo emboliju) nomira; Bosulifa grupā viens (1,3%) pacients (septiskā šoka) nomira. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (visas pakāpes; ≥20%): trombocitopēnija (28,8%) neitropēnija (21,8%) asciminiba grupā, caureja (71,1%) un slikta dūša (46,1%) Bosulif grupā , paaugstināts ALAT līmenis (27,6%), vemšana (26,3%), izsitumi uz ādas (23,7%), paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (21,1%), neitropēnija (21,1%) un trombocitopēnija (18,4%) .