Eprenetapopt + azacitidīns ir labāka nekā azacitidīns, ārstējot TP53 Mutantu Mielodisplastiskais sindroms (MDS)!

Aprea Therapeutics ir biofarmācijas uzņēmums, kura galvenā mītne atrodas Bostonā, ASV, koncentrējoties uz inovatīvu vēža terapiju izstrādi un komercializāciju, kas var aktivizēt audzēja slāpētāju proteīnu p53. Nesen uzņēmums paziņoja par galvenajiem rezultātiem fāzes 3 klīniskā pētījumā, kas novērtē eprenetapopt (APR-246) kopā ar azacitidīnu (AZA) un AZA monoterapiju, ārstējot TP53 mutantu mielodisplastisko sindromu (MDS). Efektivitāte un drošums.

eprenetapopts (APR- 246, pazīstams arī kā PRIMA- 1MET) ir maza molekula, par kuru ir pierādīts, ka tā atjauno mutantu un inaktivētu p53 proteīnu uzbūves un funkcijas savvaļas tipa p53, to aktivizē un inducē cilvēka vēža šūnas .

Rezultāti, kas tika paziņoti šoreiz, parādīja, ka pētījums nesasniedza galveno mērķa kritēriju "pilnīgs atbildes reakcijas rādītājs" (CR): datu izslēgšanas gadījumā, salīdzinot ar AZA grupu, eprenetapopt+AZA grupas CR bija augstāks, bet tas nesasniedza statistisku nozīmību. No 154 ārstēšanai paredzētās (ITT) populācijas eprenetapoptu+AZA grupas CR bija 33,3% (95% TI: 23,1% -44,9%), bet AZA grupā bija 22,4% (95% TI: 13,6%-33,4%) (p=0,13).

Datu izslēgšanas laikā, lai gan dažu sekundāro mērķa kritēriju analīze (objektīvās atbildes reakcijas rādītājs [ORR] un atbildes reakcijas ilgums [DOR]) šķita labvēlīgs eprenetapopt+AZA grupai, nebija statistiski nozīmīgas atšķirības. Abu grupu kopējā dzīvildze (OS) Mediāna ir līdzīga. Citi pacienti, kuri pētījumā nesasniedza CR, joprojām saņem ārstēšanu, un dati tiks analizēti iepriekš noteiktā laika punktā, kas noteikts statistiskās analīzes plānā. Eprenetapoptu un AZA kombinācija bija labi panesama, un blakusparādību profils bija līdzīgs iepriekšējā 2. fāzes klīniskajā pētījumā. Palielinoties pacienta novērošanas laikam, tiks veikta pētījuma datu (tostarp sekundāro mērķa kritēriju) novērošanas analīze. Uzņēmums plāno publicēt šos datus turpmākajās zinātniskajās konferencēs.

Dr Eyal Attar, Galvenais medicīnas darbinieks Aprea, sacīja: "Lai gan mēs esam vīlušies, ka top-line rezultāti nesasniedza statistisko nozīmi, mēs joprojām uzskatām, ka eprenetapopt var sniegt klīnisku labumu pacientiem ar TP53 mutantu ļaundabīgiem audzējiem. Tā kā dati turpina nobriest, mēs turpināsim analizēt datus un izsekot pacientiem, kuri joprojām tiek pakļauti pētniecības ārstēšanai. Citi mūsu klīniskie pētījumi turpina progresēt, un mēs joprojām esam apņēmušies īstenot mūsu klīniskās attīstības plānu."

APR-426 molekulārā struktūra (attēla avots: selleck.cn)

MDS ir ļaundabīgs audzējs asinsrades cilmes šūnu. Kaulu smadzenes nevar radīt pietiekamu skaitu veselīgu asins šūnu. Par 30-40% pacientu ar MDS progresēs līdz akūtai mieloleikozi (AML), un mutācijas p53 audzēja slāpētāja proteīns, domājams, tieši noved pie slimības progresēšanas un kopumā slikta prognoze.

Eprenetapopts kombinācijā ar azacitidīnu ir pierādījis izteiktu efektivitāti TP53 mutācijas MDS un AML pacientu ārstēšanā. 2. fāzes pētījuma dati, kas publicēti 25. Eiropas Hematoloģijas biedrības (EHA) konferencē, kura notika 2020. gada jūnijā, parādīja, ka MDS pacientiem kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) ir 75% un pilns atbildes reakcijas rādītājs (CR) ir 57%; AML pacientiem ORR bija 78% un CR bija 33%. Vidējā kopējā dzīvildze (OS) bija 12,1 mēnesis, un vidējā OS pacientiem, kuri saņēma vismaz 3 ārstēšanas ciklus, bija 13,7 mēneši.

P53 audzēja slāpētājs gēns ir visbiežāk mutantu gēnu cilvēka audzēju, kas veido aptuveni 50% no cilvēka audzējiem. Šīs mutācijas parasti ir saistītas ar pretvēža zāļu rezistenci un sliktu kopējo dzīvildzi, un tās ir liela neapmierināta medicīniska vajadzība vēža ārstēšanā.

eprenetapopts (APR- 246, pazīstams arī kā PRIMA- 1MET) ir maza molekula, kas var atjaunot mutantu p53 aktivitāti un izraisīt apoptozi. eprenetapopts ir priekšzāles, ko var pārvērst par aktīvo savienojumu metilēnhinoklīds (MQ), kas ir Michael receptors, kas saistās ar mutantu p53 caur cisteīnu un atjauno p53 savvaļas tipa uzbūvi un funkciju. ir pierādīts, ka eprenetapopts atkārtoti aktivizē mutantu un inaktivēto p53 proteīnu, tādējādi izraisot ieprogrammētu cilvēka vēža šūnu bojāeju.

eprenetapopts ir novērots dažādiem norobežotiem vēža un asins vēža gadījumiem preklīniskā pretaudzēju aktivitātē, tostarp mielodisplastiskā sindroma (MDS), akūtas mieloleikozes (AML) un olnīcu vēža gadījumā. Turklāt ir novērots, ka eprenetapopts ir spēcīgs sinerģisks efekts ar tradicionālajām pretvēža zālēm (piemēram, ķīmijterapiju), kā arī ar jaunāku mehānismu balstītas pretvēža zāles un imūn-onkoloģijas kontrolpunktu inhibitori. Papildus pirmsklīniskajiem pētījumiem ir pabeigts 1./2. fāzes klīniskais projekts, kas apstiprina, ka eprenetapoptam ir laba drošība, bioloģiska un apstiprināta klīniskā atbildes reakcija hematoloģiskajos ļaundabīgos audzējos un norobežotos audzējos ar TP53 gēna mutāciju. Eprenetapoptu un AZA pirmās līnijas tp53 mutācijas MDS pirmās rindas ārstēšanai ir pabeigts, un turpinās citi klīniskie pētījumi hematoloģisko ļaundabīgo audzēju un cieto audzēju ārstēšanai.

Iepriekš ASV FDA ir piešķīrusi eprenetapopt izrāvienu narkotiku apzīmējums (BTD), retu slimību narkotiku apzīmējums (ODD), un fast track apzīmējums (FTD) ārstēšanai MDS. Turklāt FDA piešķīra arī paātrinātā apzīmējuma (FTD) nosaukumu (FTD) AML ārstēšanai; Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) arī piešķīra eprenetapopt retu slimību ārstēšanai zāļu nosaukumu MDS, AML un olnīcu vēža ārstēšanai.

Papildus eprenetapopt, Aprea ir arī zāles, APR-548, kas ir jaunas paaudzes mazo molekulu p53 reaktivators, kas uzrāda augstu perorālo biopieejamību TP53 mutantu vēža šūnu līnijas un ir uzlabota efektivitāte, salīdzinot ar eprenetapopt Tas ir efektīvs un parādīja inhibīciju audzēja augšanu in vivo pēc iekšķīgas lietošanas audzēja gulējdzīvnieku pelēm. Paredzams, ka APR- 548 1. fāzes klīniskais pētījums sāksies 2021. gada pirmajā ceturksnī.