Kovalentais FGFR inhibitors Futibatinibs progresējošas intrahepatiskas holangiokarcinomas ārstēšanā

Japānas farmācijas uzņēmuma Taiho Pharmaceutical onkoloģijas uzņēmums Taiho Oncology nesen paziņoja par kovalenti apvienoto FGFR inhibitora futibatiniba (TAS-120) 2. fāzes FOENIX-CCA2 pētījumu Amerikas vēža pētījumu asociācijas (AACR) 2021. sanāksmē. Efektivitātes un drošības dati. Šis ir vienas grupas daudzcentru pētījums, kurā futibatinibu novērtē lokāli progresējošas vai metastātiskas intrahepatiskas holangiokarcinomas (intrahepatiskas holangiokarcinomas, iCCA) ārstēšanai pacientiem, kuriem ir FGFR2 gēnu pārkārtošanās (ieskaitot gēnu saplūšanu) un kuri ir saņēmuši vismaz vienu ārstēšanas neveiksme. .

Pētījumā 103 pacienti ar FGFR2 gēnu pārkārtošanos (ieskaitot gēnu saplūšanu), kas iepriekš saņēmuši vienu vai vairākas sistēmiskas terapijas, lokāli progresējošu vai metastātisku nerezecējamu iCCA pacientu, saņēma 20 mg futibatiniba devu vienu reizi dienā, līdz slimība progresēja vai nepieņemama toksicitāte.

Rezultāti parādīja, ka pētījums sasniedza primāro mērķa mērķi - objektīvās atbildes reakcijas (ORR)> 20% nosaka neatkarīga centra pārskats un novērtējums: futibatiniba ORR bija 41,7%. Runājot par sekundārajiem parametriem, remisija bija ilgstoša, ar vidējo remisijas ilgumu (DOR) 9,7 mēnešus, 72% remisiju ≥ 6 mēnešus un slimības kontroles līmeni (DCR) 82,5%. Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) bija 9,0 mēneši, vidējā vispārējā dzīvildze (OS) bija 21,7 mēneši, un 72% pacientu izdzīvoja 12 mēnešus.

Drošības ziņā bieži sastopamas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības (TRAE) ir hiperfosfatēmija (85%), matu izkrišana (33%) un sausa mute (30%). Visizplatītākā 3. pakāpes TRAE ir hiperfosfatēmija (30%), kas izzūd pēc pienācīgas ārstēšanas. Tika ziņots par paaugstinātas 4. pakāpes transamināžu gadījumu un nav ziņots par ar ārstēšanu saistītiem nāves gadījumiem.

Pētījuma vadošā pētniece un Masačūsetsas Vispārējās slimnīcas vēža centra onkoloģe Lipika Gojala sacīja:" FOENIX-CCA2 pētījuma rezultāti ir ļoti nozīmīgi pacientiem ar refrakterisku intrahepatisku holangiokarcinomu ar FGFR2 gēnu saplūšanu. vai citi pārkārtojumi. Tā kā futibatinibam bija nozīmīga terapeitiskā remisija, ORR bija 41,7% un remisijas noturība bija laba. Šie rezultāti ir vēl viens solījums par precīzu zāļu holangiokarcinomu solīšanu un norāda, ka, apstiprinot, futibatinibs var piedāvāt jaunu risinājumu pacientiem ar ugunsizturīgām CCA ārstēšanas iespējām."

Futibatiniba (TAS-120) molekulārā struktūra (attēla avots: macklin.cn)

2021. gada februārī, pamatojoties uz FOENIX-CCA2 pētījuma datiem, ASV FDA piešķīra futibatiniba izrāviena zāļu apzīmējumu (BTD) lokāli progresējošu vai metastātisku pacientu ārstēšanai, kuriem bija FGFR2 gēnu pārkārtošanās (ieskaitot gēnu saplūšanu) un kuri iepriekš bija ārstēti ar holangiokarcinomu ( CCA) pacienti. 2018. gadā FDA piešķīra arī retu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu apzīmējumu (ODD) futibatinibam, lai ārstētu CCA.

Futibatinibs (TAS-120) ir nepietiekams pētījums, iekšķīgi lietojams, spēcīgs, selektīvs un neatgriezenisks FGFR1, 2, 3 un 4 mazu molekulu inhibitors. Pašlaik to izstrādā kā progresējošu cieto audzēju ārstēšanu ar patoloģiskiem FGFR1-4 gēniem. Potenciāla ārstēšana pacientiem (ieskaitot holangiokarcinomu). Audzējos, kuros ir FGFR1-4 gēnu aberācijas, futibatinibs var selektīvi un neatgriezeniski saistīties ar FGFR1-4 ATP saistošo kabatu, kā rezultātā tiek kavēta FGFR starpniecību saturošu signālu transdukcijas ceļi, samazinās audzēja šūnu proliferācija un audzēja šūnu nāve. .

Taiho onkoloģijas vecākais viceprezidents un medicīnas direktors Mārtiņš J. Birkhofers sacīja: “Tā kā pacientu ar intrahepatisku holangiokarcinomu (iCCA) izdzīvošanas līmenis parasti ir zems, lielu progresu sniedz jaunas un efektīvas ārstēšanas iespējas. Mēs to ļoti gaidām. Koplietojiet šos datus ar regulatīvajām aģentūrām, lai atbalstītu šo svarīgo terapeitisko zāļu apstiprināšanu."

Holangiokarcinoma (CCA) ir vēzis, kas rodas žultsvados un kuru var klasificēt pēc tā anatomiskās izcelsmes: intrahepatiskā holangiokarcinoma (iCCA) notiek intrahepatiskajā žultsvadā, un ekstrahepātiskā holangiokarcinoma (eCCA) rodas ārpushepatiskajā žultsvadā. . CCA pacienti parasti ir sliktas prognozes vēlīnā vai vēlīnā stadijā, kad viņiem tiek diagnosticēta. CCA sastopamība katrā reģionā ir atšķirīga, un Ziemeļamerikā un Eiropā tā ir 0,3-3,4 / 100 000. 5 gadu izdzīvošanas līmenis iCCA (visi SEER posmi saskaitīti kopā) ir 9%.

Galvenā CCA ārstēšana ir ķirurģiska rezekcija. Ja audzēju nevar pilnībā noņemt ar ķirurģisku iejaukšanos un operācijas laikā noņemto audu malā ir vēža šūnas (sauktas arī par pozitīvu malu), var izmantot staru un ķīmijterapiju. Ne 3., ne 4. stadijas vēzi nevar pilnībā novērst ar operāciju. Pašlaik standarta ārstēšanas iespējas ir ierobežotas ar staru terapiju, paliatīvo aprūpi, aknu transplantāciju, ķirurģiju, ķīmijterapiju un intervences radioloģiju.

Fibroblastu augšanas faktora receptoriem (FGFR) ir svarīga loma audzēja šūnu proliferācijā, izdzīvošanā, migrācijā un angiogenezē (jaunu asinsvadu veidošanās). Kodolsintēze, pārkārtošanās, translokācija un gēnu amplifikācija FGFR ir cieši saistīta ar dažādu audzēju rašanos un attīstību. FGFR2 saplūšana vai pārkārtošanās notiek gandrīz tikai iCCA un novēro 10-16% pacientu.

Pemazyre-pemigatinib (FGFR inhibitors, attēla avots: medchemexpress.cn)

Runājot par mērķtiecīgu CCA terapiju, Amerikas Savienotās Valstis, Eiropas Savienība un Japāna 2020. gada aprīlī un 2021. gada martā apstiprināja Cinda' bioloģiskā partnera Incyte izstrādāto narkotiku Pemazyre iepriekš saņemtās ārstēšanas ārstēšanai, FGFR2 saplūšana vai recidīvs Pacienti ar lokāli progresējošu vai metastātisku holangiokarcinomu, kurus nevar ķirurģiski noņemt.

Ir vērts pieminēt, ka Pemazyre ir pirmā un vienīgā mērķtiecīgā holangiokarcinomas terapija Amerikas Savienotajās Valstīs, Japānā un Eiropas Savienībā. Zāles var bloķēt audzēja šūnu augšanu un izplatīšanos, bloķējot FGFR2 audzēja šūnās. Tā kā holangiokarcinoma ir postošs vēzis ar nopietnām neapmierinātām medicīniskām vajadzībām, Pemazyre iepriekš ir piešķirts reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu statuss, zāļu izrāviena statuss, prioritārā pārskata statuss un paātrināta novērtēšana.

Pemazyre' aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa pemigatinibs ir spēcīgs, selektīvs, iekšķīgi lietojams mazo molekulu inhibitors pret FGFR 1., 2. un 3. izomēru. Preklīniskos pētījumos ir apstiprināts, ka pemigatinibam ir spēcīga un selektīva farmakoloģiskā aktivitāte pret vēža šūnām ar FGFR gēnu izmaiņas.

Pemazyre' reglamentējošie apstiprinājumi Amerikas Savienotajās Valstīs, Japānā un Eiropas Savienībā ir balstīti uz datiem, kas balstīti uz pētījumu FIGHT-202. Pētījums tika veikts ar pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku holangiokarcinomu, kuri iepriekš tika ārstēti, lai novērtētu Pemazyre efektivitāti un drošību. Pētījuma rezultāti nesen tika paziņoti Eiropas Medicīnas onkoloģijas biedrības (ESMO) 2019 konferencē. Dati rāda, ka pacientiem ar FGFR2 saplūšanu vai pārkārtošanos (A kohorta), vidējais novērošanas ilgums bija 15 mēneši, kopējais Pemazyre monoterapijas skaits atbildes reakcija (DoR) bija 7,49 mēneši (sekundārais rezultāts).

2018. gada decembrī Cinda Biotech panāca stratēģisku sadarbību un ekskluzīvu licencēšanas līgumu ar Incyte, lai veicinātu trīs zāļu (itacitiniba, parsakliziba, pemigatiniba) klīnisko attīstību vienā vai kombinētā terapijā Ķīnas kontinentālajā daļā, Honkongā, Makao un Taivānā. Un komercializācija. Saskaņā ar sadarbības līguma nosacījumiem Incyte saņems 40 miljonu ASV dolāru lielu iemaksu no Cinda Bio, kā arī otro skaidras naudas iemaksu 20 miljonu ASV dolāru apmērā pēc jauna zāļu pieteikuma pirmās iesniegšanas Ķīnā 2019. gadā. Turklāt Incyte būs tiesīgi saņemt potenciālos attīstības starpposma maksājumus līdz 129 miljoniem USD un iespējamiem komerciāliem starpposma maksājumiem līdz 202,5 ​​miljoniem USD.