AMGEN Lumykras (sotorasib) Apstiprināja ES: Spēcīga efektivitāte KRAS G12C mutantu plaušu vēža ārstēšanā!

Amgen (AMGEN) nesen paziņoja, ka Eiropas Komisija (EK) ir piešķīrusi nosacītu apstiprinājumu mērķa pretvēža zālēm Lumykras (sotorasib): zāles ir pirmās klases KRASG12C inhibitors iepriekš saņemtu Pieaugušo pacientu ārstēšanai ar progresējošu nesīnšūnu plaušu vēzi (NSŠŠK), kam ir KRAS G12C mutācija ar slimības progresēšanu pēc vismaz vienas sistēmiskas terapijas. Šīs indikācijas turpmāka apstiprināšana būs atkarīga no apstiprinošo klīnisko izmēģinājumu klīniskās izpētes klīniskā ieguvuma pārbaudes un apraksta.

Ir vērts pieminēt, ka Lumykras ir pirmā mērķterapija ES KRAS G12C mutācijai, kas ir viens no visbiežāk sastopamajiem NSŠT biomarķieriem. Tiek lēsts, ka aptuveni 13-15% Eiropas NSŠV pacientu ir KRAS G12C mutācija.

Sotorasib, pirmais KRAS G12C inhibitors, kas ieiet klīniskajā attīstībā, asv FDA apstiprināja 2021. gada maijā (tirdzniecības nosaukums Lumakras) to pacientu ārstēšanai, kuri iepriekš saņēmuši vismaz vienu sistēmisku terapiju, ko apstiprinājusi FDA apstiprināta medicīniskā terapija Pieaugušiem pacientiem ar KRAS G12C mutāciju, lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠŠC. Klīniskajos pētījumos sotorasiba terapija uzrādīja ātru, dziļu un ilgstošu pretvēža aktivitāti ar pozitīvu ieguvuma un riska profilu.

Līdz šim sotorasibs ir apstiprināts 35 pasaules valstīs. Ķīnā Sotorasibu 2021. gada februārī Valsts medicīnas produktu administrācijas (NMPA) Zāļu novērtēšanas centrs (CDE) iekļāva sarakstā kā "revolucionāru terapiju". Šis apzīmējums paredzēts tādu pacientu ārstēšanai, kuriem lokāli ir progresējoša vai metastātiska NSŠŠM ar KRAS G12C mutāciju un kuri iepriekš saņēmuši vismaz vienu sistēmisku terapiju.

Proti, Lumakras ir pirmā KRAS mērķterapija, kas apstiprināta pēc gandrīz 40 gadu pētījumiem, un pirmā un vienīgā apstiprinātā mērķa terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠŠK, kam ir KRAS G12C mutācija terapijai. NSŠK ir visizplatītākais plaušu vēža veids, kas katru gadu veido aptuveni 84% no 2,2 miljoniem jaunatklāto plaušu vēža gadījumu visā pasaulē. KRAS mutācija, visbiežāk sastopamā vadītāja mutācija NSŠK, tagad ir "narkotiku" mērķis. KRAS mutācijas veido aptuveni 25% no NSŠV mutācijām; starp tiem KRAS G12C ir visizplatītākais KRAS mutācijas veids NSŠK. Aptuveni 13% neķidājamo NSŠK pacientu ir KRAS G12C mutācija.

ES apstiprinājums ir balstīts uz pozitīviem rezultātiem, kas iegūti pacientu grupā ar progresējošu NSŠŠK 2. fāzes CodeBreaK 100 pētījumā. Pētījums ir līdz šim lielākais klīniskais pētījums pacientu populācijā ar KRAS G12C mutācijām. Dati no 124 pacientiem ar KRAS G12C mutāciju pozitīvu NSŠŠSP, kuriem slimība progresēja pēc imūnterapijas un/vai ķīmijterapijas, liecināja, ka Lumakras bija labi efektīvas un labi panesamas.

Šajā grupā pacientiem, kuri tika ārstēti ar Lumakras 960 mg perorāli vienu reizi dienā, objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 37,1% (95%TI: 28,6-46,2), vidējais atbildes reakcijas ilgums (DoR) 11,1 mēnesis un slimības kontroles rādītājs ( DCR) bija 80,6%, un vidējā kopējā dzīvildze (mOS) bija 12,5 mēneši. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija caureja (34%), slikta dūša (25%) un nogurums (21%). Visbiežākās nopietnās (≥3. pakāpes) nevēlamās blakusparādības bija palielināta alanīna aminotransferāzīna (ALAT; 5%), aspartāta aminotransferāzes (ASAT; 4%) un caurejas (4%) palielināšanās.

Sotorasiba ķīmiskā struktūrformula (AMG510)

Viens no pirmajiem atklātajiem onkogēniem, KRAS ir mutācijas aptuveni ceturtdaļā cilvēka audzēju un ir viens no visvairāk definētajiem mērķiem onkoloģijas zāļu izstrādē. Tomēr diemžēl, neskatoties uz daudzsološajām izredzēm, KRAS ilgu laiku ir bijis gandrīz neiespējami pārvarēt. Tas ir saistīts ar to, ka proteīns ir neizteiksmīga, gandrīz sfēriska struktūra bez acīmredzamas saistīšanās vietas. Ir grūti sintezēt mērķtiecīgus saistošus un inhibējošus aktīvus savienojumus. Tas arī padara KRAS par sinonīmu "nedrukājamiem" mērķiem onkoloģijas zāļu izstrādes jomā.

Sotorasibs (AMG 510) ir viens no pirmajiem mazo molekulu inhibitoriem, kas veiksmīgi mērķē uz KRAS un nonāk cilvēka klīniskajā attīstībā. Tas var mērķēt uz KRAS proteīnu, kas pārnēsā G12C mutāciju, un to inhibēt. Sotorasibs īpaši un neatgriezeniski inhibē G12C mutanta KRAS proteīna proliferatīvo aktivitāti, bloķējot to neaktīvā, ar IKP saistītā stāvoklī.

Attīstot sotorasibu, Amgen ir uzņēmies vienu no smagākajām problēmām vēža pētniecībā pēdējo 40 gadu laikā. sotorasibs ir pirmais KRASG12C inhibitors, kas ieiet klīnikā. Pašlaik Amgen nepārspējamā tempā virza lielāko un plašāko globālo KRASG12C inhibitoru izstrādes programmu, izpētot vairāk nekā 10 zāļu kombinācijas ar klīnisko pētījumu vietām piecos kontinentos. Līdz šim Lumakras/Lumykras ir ārstējis vairāk nekā 3000 pacientu visā pasaulē, izmantojot klīniskās attīstības programmas un komerciālu lietošanu.