ASV FDA piešķir nozīmīgu zāļu apzīmējumu jaunajam glikokināzes aktivatoram TTP399

vTv Therapeutics ir klīniskas stadijas biofarmācijas uzņēmums, kas koncentrējas uz orālo terapiju izstrādi 1. tipa diabēta un psoriāzes ārstēšanai. Nesen uzņēmums paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir piešķīrusi TTP399 izrāvienu zāļu apzīmējumu (BTD) kā insulīna palīgterapiju 1. tipa diabēta ārstēšanai.

TTP399 ir jauna veida perorāls, selektīvs aknu selektīvs glikokināzes aktivators, kas pašlaik tiek izstrādāts klīniski, kā papildu insulīna terapija, lai mazinātu hipoglikēmijas gadījumus pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu.

BTD ir jauns zāļu pārskata kanāls, ko FDA izveidoja 2012. gadā. Tā mērķis ir paātrināt nopietnu vai dzīvībai bīstamu slimību ārstēšanas izstrādi un pārskatīšanu, un ir provizoriski klīniski pierādījumi, ka zāles ir vienā vai vairākās jaunās zālēs ir ievērojami uzlabojušies klīniski nozīmīgi parametri. BTD iegūtās zāles izstrādes laikā var saņemt ciešākas norādes, tostarp augsta līmeņa FDA amatpersonas, lai nodrošinātu, ka pacientiem pēc iespējas īsākā laikā tiek nodrošinātas jaunas ārstēšanas iespējas.

FDA piešķīra TTP399 1. tipa cukura diabēta BTD ārstēšanai, pamatojoties uz nesen izsludinātā 2. fāzes SimpliciT-1 pētījuma (NCT03335371) pozitīvo rezultātu atbalstu. SimpliciT-1 ir daudzcentru, randomizēts, dubultakls, adaptīvs pētījums, kurā tiek novērtēta TTP399 drošība un efektivitāte kā insulīna palīgterapija pieaugušo 1. tipa diabēta ārstēšanai.

Šajā pētījumā, salīdzinot ar placebo, TTP399 ārstēšana ar iekšķīgi lietotu 800 mg devu vienu reizi dienā statistiski nozīmīgi uzlaboja glikozes līmeni asinīs (HbA1c), un smagas vai simptomātiskas hipoglikēmijas biežums klīniski ievērojami samazinājās par 40%. Turklāt, salīdzinot ar placebo grupu, TTP399 ārstēšanas grupa retāk konstatēja patoloģisku ketona līmeni serumā un urīnā. Šie dati norāda, ka TTP399 spēj samazināt HbA1c un samazināt hipoglikēmisko notikumu risku, nepalielinot ketozes risku. Turklāt TTP399 terapija samazināja arī kopējo insulīna dienas devu ēdienreizēs. Šajā pētījumā TTP399 ir laba drošība.

TTP399 ietekme uz cukura līmeni asinīs, insulīna devu un drošību

Steve Holcombe, vTv izpilddirektors, sacīja:" Šī FDA zāļu izrāviena kvalifikācija ir svarīgs pagrieziena punkts TTP399 izstrādē 1. tipa diabēta ārstēšanai. 1. tipa cukura diabēts ir nopietna, dzīvībai bīstama un ikdienā izplatīta slimība. Hipoglikēmija joprojām ir galvenais saslimstības un iespējamās nāves cēlonis 1. tipa cukura diabēta ārstēšanā. Pacientu un zāļu parakstītāju bailes no hipoglikēmijas bieži kavē stingru glikozes līmeņa kontroli asinīs. Šī FDA kvalifikācija uzsver, ka TTP399 ir potenciāls risināt šīs nopietnās neapmierinātās medicīniskās vajadzības. Mēs ceram strādāt ar FDA, lai veicinātu TTP399 attīstību un uzsāktu galvenos izmēģinājumus vēlāk šogad."

Saskaņā ar stingru ārstēšanas standarta dizainu TTP399 ārstēšana ievērojami uzlaboja cukura līmeni asinīs (HbA1c) un nepalielināja hipoglikēmijas vai ketoacidozes risku. Tas ir unikāls novērojums. Ja tas tiks apstiprināts lielākos pētījumos, tas uzlabos TTP399 potenciālu palīdzēt pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu droši sasniegt optimālu cukura līmeņa kontroli asinīs.

Turklāt TTP399 ir pabeidzis 6 mēnešu 2. fāzes pētījumu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Šajā pētījumā pacientu glikozes līmenis asinīs (HbA1c) bija ievērojami samazināts, un hipoglikēmijas un hiperlipidēmijas sastopamība bija nenozīmīgi zema.

Pašlaik vTv veic mehānisma pētījumu, lai izpētītu TTP399 ietekmi uz ketona ķermeņu veidošanos insulīna izņemšanas laikā pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, un plāno uzsākt galveno klīnisko pētījumu vēlāk šogad.

1. tipa cukura diabētu (T1D) izraisa aizkuņģa dziedzera insulīnu ražojošo saliņu šūnu autoimūna iznīcināšana, kā rezultātā samazinās insulīna sekrēcija un tiek traucēta cukura līmeņa kontrole asinīs. Insulīna trūkums var izraisīt organisma nenormālu barības vielu apstrādi, kas var izraisīt paaugstinātu cukura līmeni asinīs. Augsts cukura līmenis asinīs var izraisīt diabētisko ketoacidozi, kas laika gaitā var izraisīt tādas komplikācijas kā nieru slimība / mazspēja, acu slimības (ieskaitot redzes zudumu), sirds slimības, insults, nervu bojājumi un pat nāve. Insulīna ievadīšanas sistēmas ierobežojumu un sarežģītības dēļ T1D pacientiem ir grūti panākt un uzturēt līdzsvaru glikozes līmeņa asinīs kontrolē. Hipoglikēmija joprojām ir galvenais ierobežojošais faktors cukura līmeņa pārvaldībā asinīs. Smaga hipoglikēmija var izraisīt samaņas zudumu, komu, krampjus, ievainojumus un pat letālu iznākumu. Papildus insulīna terapijai pašlaik ir ierobežotas iespējas T1D ārstēšanai.

Glikokināze (GK) ir galvenais glikozes homeostāzes regulators. Kā fizioloģisks glikozes sensors tas maina savu konformāciju, aktivitāti un / vai intracelulāro atrašanās vietu ar izmaiņām glikozes koncentrācijā. GK ir divas galvenās unikālās īpašības, kas padara to par labu cukura līmeņa kontrolei asinīs. Pirmkārt, GK ekspresija galvenokārt attiecas tikai uz audiem, kuriem nepieciešama jutība pret glikozi (galvenokārt aknu un aizkuņģa dziedzera β šūnas). Otrkārt, GK var sajust glikozes līmeņa izmaiņas asinīs, regulēt izmaiņas glikozes metabolismā aknās, tādējādi regulējot līdzsvaru starp aknu glikozes ražošanu (HGP) un glikozes patēriņu un regulēt izmaiņas insulīna β-šūnu sekrēcijā.

GK aktivizēšanas koncepcija diabēta ārstēšanai ir ļoti pievilcīga, jo ir pierādīts, ka tas droši un efektīvi normalizē cukura līmeni asinīs, izmantojot mehānismu, kas pilnīgi atšķiras no pašreizējiem hipoglikēmiskajiem medikamentiem 1. un 2. tipa diabēta dzīvnieku modeļos.