Nākamās paaudzes imūnmodulators IMU-838: ātri nomāc MRI bojājumus, ar ievērojamu ārstniecisko efektu un augstu drošību!

Imunic Therapeutics ir klīniskās stadijas biofarmaceitiskais uzņēmums, kas koncentrējas uz labākās klases perorālo terapiju izstrādi hroniska iekaisuma un autoimūnu slimību ārstēšanai. Nesen uzņēmums 8. ACTRIMS-ECTRIMS kopīgajā konferencē MSVirtual20 paziņoja par pilnīgu nemaskētu klīnisko datu kopumu par tā vadošo aktīvu IMU-838 recidivējošs remitējošas multiplās sklerozes (RRMS) II fāzes EMPhASIS pētījuma ārstēšanai.

Pozitīvie augstākās līnijas rezultāti, kas tika paziņoti šā gada augustā, parādīja, ka pētījums sasniedza visus primāros un galvenos sekundāros mērķa kritērijus, apstiprinot, ka IMU- 838 ir nozīmīga efektivitāte RRMS ārstēšanā un tam ir laba drošība un panesamība. Šajā sanāksmē publicētie dati paplašinājās un apstiprināja iepriekš paziņotos pozitīvos augstākās līnijas rezultātus. Neakls apakšgrupu analīze liecināja, ka MRI bojājuma nomākuma ietekme dažādās populācijās bija konsekventa; MRI bojājuma nomākšanas laikā konstatēja, ka bojājumu samazināšanās ir notikusi pirmajā skenējumā pēc 6. nedēļas sākuma, kas pārliecinājās, ka IMU- 838 var ātri sasniegt stabilu terapeitisko zāļu līmeni. Turklāt 2 IMU- 838 terapijas grupās, bet ne placebo grupā, novēroja nozīmīgu seruma neirofilamenta gaismas ķēdes (sNfL, aksonu traumas biomarķieri) līmeņa pazemināšanos. Šie rezultāti atbalsta, ka IMU-838 var nodrošināt jaunu, ērtu, katru reizi, perorālo pirmās izvēles ārstēšanas plānu RRMS pacientiem.

Dr Robert J. Fox, neirologs pie Mellon multiplās sklerozes centrs, reportieris secinājumus un pētniecības priekšsēdētāja vietnieks Cleveland Clinic Neiroloģisko institūts, teica: "no II fāzes pētījuma IMU-838 rezultāti RRMS pacientiem ir iespaidīgi. Iepriecinoši, jo dati liecina, ka pētījums ir sasniedzis primāros un kritiskos sekundāros mērķa kritērijus, kuriem ir augsta statistiskā nozīme. Svarīgi, IMU-838, šķiet, ir droša un labi panesama, un ir spēcīga spēja kavēt aktīvu MRI bojājumiem. Salīdzinot ar citām pirmās līnijas un iekšķīgi lietojamām zālēm RRMS jomā, tas ir izdevīgāks."

IMU- 838 ir nākamās paaudzes perorāls selektīvs imūnmodulators, kas inhibē aktivēto imūno šūnu intracelulāro metabolismu, bloķējot dihidroorotdehidrogenāzi (DHODH). IMU-838 iedarbojas uz aktivizētām T šūnām un B šūnām, atstājot citas imūnās šūnas būtībā neskartas un uztur imūnsistēmas darbību, piemēram, cīņu pret infekcijām. Iepriekšējos pētījumos IMU- 838 nepalielina infekcijas biežumu, salīdzinot ar placebo. Turklāt ir zināms, ka DHODH inhibitoriem, piemēram, IMU- 838, ir naidīgi pretvīrusu iedarbība, kam nav nekāda sakara ar specifiskiem vīrusu proteīniem un to struktūru. Tāpēc DHODH inhibīciju var plaši piemērot dažādiem vīrusiem. 2017. gadā bija veiksmīgi divi IMU- 828 I fāzes klīniskie pētījumi.

Papildus IMU- 838 attīstībai RRMS pacientu ārstēšanai, Immuno veic arī vairākus II fāzes klīniskos pētījumus, lai novērtētu IMU- 838 jaunas koronavīrusa pneimonijas (COVID- 19) un primārā sklerozes holangīta (PSC) , čūlainā kolīta (UC) ārstēšanai, dati paredzami, ka nākamajos mēnešos tiks izlaisti dati.

IMU-838 struktūrformula un DHODH inhibīcija

EMPhASIS ir starptautisks, daudzcentru, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, randomizēts, paralēlu grupu pētījums, kura mērķis ir novērtēt IMU- 838 efektivitāti un drošumu pacientiem ar RRMS. No 210 pacientiem, kas bija iesaistīti 36 centros četrās Eiropas valstīs, 209 pacienti saņēma vismaz vienu IMV- 838 vai placebo devu (n=69 placebo grupā; n=71 30 mg IMU- 838 grupā; n=71 45 mg IMU- 838 grupā, n=69, iekšķīga lietošana vienu reizi dienā), 197 pacienti pabeidza aklo ārstēšanu 24 nedēļas. Pamatojoties uz klīniskiem pierādījumiem par recidīvu un citiem magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRI) standartiem, visiem iesaistītajiem pacientiem jāuzrāda slimības aktivitāte. Primārie un galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija: neatkarīgās aktivitātes (CUA) magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRI) bojājumu kumulatīvais skaits IMV- 838 45 mg grupā un 30 mg grupa 24 nedēļu laikā pēc aklās ārstēšanas. MRI izmeklējumi tika veikti pētījuma sākumā un 6. , 12, 18 un 24 nedēļās, un neatkarīgs maskēts MRI lasītājs veica intensīvu novērtēšanu. Šis pētījums ietver līdz 9,5 gadus ilgu pagarinātu pagarinātu ārstēšanas periodu pēc izvēles, lai novērtētu IMU- 838 ilgtermiņa drošumu un panesamību.

Kā minēts iepriekš, pētījumā tika sasniegts primārais mērķa kritērijs: 24 nedēļu laikā pēc ārstēšanas, salīdzinot ar placebo grupu, pacienti 45 mg devu grupā kombinācijā ar neatkarīgu aktīvu magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (CUA- MRI) ievērojami samazināja kopējo bojājumu skaitu par 62% ( p=0, 0002). Pētījumā tika sasniegts arī galvenais sekundārais mērķa kritērijs: salīdzinot ar placebo grupu, kopējais ĶV- MRI bojājumu skaits 30 mg devu grupā tika ievērojami samazināts par 70% (p<0.0001). for="" all="" other="" secondary="" endpoints,="" including="" secondary="" endpoints="" based="" on="" other="" mri="" parameters="" and="" clinical="" endpoints="" (such="" as="" recurrence="" events),="" compared="" with="" the="" placebo="" group,="" the="" two-dose="" imu-838="" treatment="" group="" showed="" significant="" signals="" and="" numerical="">

Pilnīgas nemaskētas datu kopas apakšgrupu analīze parādīja, ka dažādu populāciju MRI bojājuma novēršanas efekts bija konsekvents, ieskaitot ārstēšanas efektu, kas nav atkarīgs no pirmspētījuma ārstēšanas (nekad nav saņēmusi ārstēšanu [sākotnējo ārstēšanu] vai saņēma ārstēšanu [经治]), pirmspētījumu Recidīvu skaits vai ieceļošanas valsts. Turklāt MRI bojājuma nomākuma laikā konstatēja, ka pirmajā pētījuma novērtēšanas brīdī (6. nedēļā) bija bojājumu samazināšanās, kas atbilda ātrai stabila terapeitisko zāļu līmeņa sasniegšanai IMU- 838.

Citi sekundārie mērķa kritēriji, izņemot MR iedarbību, piemēram, izmaiņas recidīva darbībā vai paplašinātā invaliditātes statusa skala (EDSS) (pacienta neiroloģiskā stāvokļa rādītājs), liecināja, ka, salīdzinot ar placebo, IMU- 838 terapijas grupa bija pirmā recidīva laikā Tā ir priekšrocība gada recidīva ziņā, lai gan šī pētījuma ilgums ir pārāk īss, lai sniegtu oficiālu novērtējumu. Tas liecina, ka turpmākajos pētījumos ar ilgāku novērošanas laiku IMU- 838 terapijas grupas MRI aktivitāti var pārveidot par klīniskas recidīva saistītu mērķa kritēriju aktivitāti, ko atbalsta arī trešo personu citu RRMS pētījumu metaanalīze.

Salīdzinot ar sākotnējo vērtību, 24. nedēļā abu IMU- 838 ārstēšanas grupu neirofilamenti serumā ievērojami samazinājās (- 17, 0% 30 mg grupā un - 20, 5% 45 mg grupā), bet pacientiem placebo grupā vienlaikus bija līmenis serumā, nerva kvēldiegs nedaudz palielinājās par 6, 5%. Ir pierādīts, ka seruma neirofilamenta gaismas ķēdes (sNfL, aksona bojājuma biomarķieri) samazināšanās ir saistīta ar neirodeģenerāciju un neiroiekaisuma procesiem. Pēdējos gados, tas ir kļuvis par svarīgāko serumu MS Viens no biomarķieriem.

Atbilstoši iepriekš publicētajiem augstākās līnijas rezultātiem, pilnīgs nemaskēts datu kopums arī apstiprināja, ka IMU- 838 parasti ir labi panesams un tā drošums ir līdzīgs kā placebo grupā. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (TEAE) ārstēšanas laikā bija galvassāpes un nazofaringīts, kas radās vairāk nekā 5% ar IMU- 838 un placebo ārstēto pacientu. Nevēlamās blakusparādības (NEVĒLAMĀS blakusparādības) parasti bija vieglas, un radās tikai viena smagas intensitātes blakusparādība (placebo grupā). Šajā pētījumā tikai 3 pacientiem bija nopietnas blakusparādības, viena placebo grupā (dzemdes kakla vēzis) un 2 IMU- 838 terapijas grupā (atklāti lūzumi, urīna akmeņiem/hidronefrozi). Anotācijas ziņojumā par AE nekonstatēja hepatotoksicitātes pazīmes, ko apstiprināja detalizēta analīze, kas liecināja, ka aknu enzīmiem un bilirubīnam nav vispārējas ietekmes. IMU-838 nav būtiskas ietekmes uz hematoloģiskajiem rādītājiem, nav neitropēnijas, leikopēnija vai limfopēnija. Šajā pētījumā katra IMU- 838 deva neuzrādīja vispārēju ietekmi uz urīnskābes līmeni serumā vai hematūrijas sastopamības palielināšanos. 24 nedēļu aklošās terapijas periodā IMU- 838 terapijas grupas zāļu lietošanas pārtraukšanas biežums bija tikai 4, 3%, bet placebo grupā – 7, 2%.

Imuniskais galvenais medicīnas darbinieks Andreass Īetlers (Andreas Muehler), MD, norādīja: "Pilnīga pētījumu dati ievērojami palielina mūsu uzticību IMU-838 potenciālam kā jauna mutiska ārstēšana rrms. Jo īpaši pētījumu rezultāti liecina, ka abas IMU-838 devas, kas saistītas ar efektivitāti, un biomarķieri ir vienlīdz efektīvi, un šīm divām devām nav nekādu drošības problēmu, kas būs svarīgs atšķirības faktors. No pilnas devas analīzes šajā pētījumā, mēs uzskatām, ka 30mg / dienā ir vispiemērotākā deva, un to var izmantot ilgstošai ārstēšanai pacientiem, kas joprojām ir pētījumos."