Roche PI3K / AKT ceļa inhibitora ipatasertib III fāze klīniskā: PTEN funkcijas zaudēšana mCRPC spēcīga efektivitāte!

Roche nesen paziņoja par IPATential150 pētījuma rezultātiem ar PI3K / AKT ceļa inhibitoru ipatasertibu prostatas vēža III stadijas ārstēšanā. Pētījums ir randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kas veikts pieaugušiem vīriešu dzimuma pacientiem ar asimptomātiskiem vai viegliem simptomiem un iepriekš neārstētu metastātisku kastrācijas izturīgu prostatas vēzi (mCRPC).

Dati parādīja, ka mCRPC pacientiem ar audzēju nomācoša proteīna PTEN funkcijas zaudēšanu audzējos pētījums sasniedza kopējo primāro mērķa rādītāju - izdzīvošanu bez radioloģiskas progresēšanas (rPFS). Šai pacientu grupai ipatasertibu + standarta aprūpe statistiski nozīmīgi samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku, salīdzinot ar pašreizējo standarta terapiju (Abiraterone + prednizons / prednizolons) +, placebo.

Tomēr visā pētījuma populācijā (ITT) pētījums nesasniedza rRPF, kas ir vēl viens izplatīts primārais mērķa kritērijs. Šajā pētījumā ipatasertiba un abiraterona kombinācijas drošība atbilda iepriekšējai analīzei un zināmajiem riskiem. IPATential150 pētījuma rezultāti tiks paziņoti gaidāmajā medicīnas konferencē.

Lai arī provizoriskie dati ir iepriecinoši, vispārējie izdzīvošanas ieguvumi un papildu sekundārie parametri vēl nav izstrādāti. Izmēģinājums turpināsies līdz nākamajai plānotajai analīzei, un pētījumu dati tiks dalīti ar regulatīvajām aģentūrām.

Roche galvenais medicīnas darbinieks un globālā produktu attīstības vadītājs Levi Garraway, MD, sacīja:" Prostatas vēzis joprojām ir vīriešu nāves cēlonis visā pasaulē, un pacientiem ar metastātisku kastrāciju izturīgu prostatas vēzi (mCRPC) joprojām ir grūti ārstēt. Pašlaik mēs esam pacienti ar progresējošu prostatas vēzi, kas izstrādā vairākas jaunas ārstēšanas iespējas, un IPATential150 pētījuma agrīnie rezultāti ir iepriecinoši."

Ipatasertibas molekulārā struktūra (attēla avots: Wikipedia)

ipatasertibs tika atklāts sadarbībā starp Roche's Genentech un Array BioPharma (kuru Pfizer iegādājās 2019. gada 30. jūlijā). Zāles ir perorāla, ļoti specifiska izpētes zāle, kas paredzēta, lai mērķētu un saistītu visus trīs AKT apakštipus (olbaltumvielu kināze B), bloķē PI3K / AKT signalizācijas ceļu, kas ir galvenais vēža šūnu augšanas un proliferācijas veicinātājs prostatas vēzē. PI3K / AKT ceļš ir saistīts arī ar antiandrogēnu terapijas rezistenci, jo androgēnu receptoru (AR) kavēšana ir saistīta ar pastiprinātu AKT ceļa aktivizēšanu.

PTEN ir audzēju nomācošs proteīns un AKT negatīvs regulators. PTEN funkcijas zaudēšana audzējā ir konstatēta apmēram 40–60% mCRPC pacientu, izraisot pārmērīgu PI3K / AKT aktivizāciju un ar paaugstinātu audzēja pakāpi un stadiju, agrīnu bioķīmisku atkārtošanos, metastāzēm un prostatas vēža specifisku nāvi. saistīta ar sliktu prognozi, piemēram, no androgēniem neatkarīgu progresēšanu.

ipatasertibas&# 39 klīniskās attīstības projekts ir vērsts uz audzējiem, kurus aktivizē PI3K / AKT ceļš. Papildus prostatas vēzim zāles tiek vērtētas arī noteiktu krūts vēža veidu ārstēšanai, ieskaitot trīskāršu negatīvu krūts vēzi (TNBC), pozitīvu hormonu receptoru (HR +) / HER2 - krūts vēzi. Paredzams, ka krūts vēža pētījuma rezultāti tiks paziņoti šī gada vēlāk.

2019. gada aprīlī Roche paziņoja par ipatasertibu apvienojumā ar anti-PD-L1 terapiju Tecentriq (Tai Sheng Qi, parastais nosaukums: atezolizumabs, atelizumabs) un ķīmijterapiju 110. Amerikas vēža pētījumu asociācijas (AACR) ikgadējā sanāksmē Paclitaxel vai nab-paklitaksela). Sākotnējie dati no Ib fāzes klīniskā pētījuma par pirmās izvēles ārstēšanu lokāli progresējošiem vai metastātiskiem TNBC pacientiem. Rezultāti parādīja, ka kombinētā terapija parādīja spēcīgu pretaudzēju aktivitāti neatkarīgi no audzēja biomarķieru statusa.

Šie dati ir no pirmajiem 26 pacientiem (18 paklitaksela grupa, 8 nab-paklitaksela grupa), ar vidējo novērošanu 6,1 mēnesi (diapazons: 3,1–10,6) un objektīvās atbildes reakcijas līmeni (ORR) 73% (n=19/26, 95% TI: 53-88%). Svarīgi, ka novērotā remisija nav saistīta ar audzēja biomarkera statusu, ieskaitot PD-L1 statusu (9/11 [ORR=82%] PD-L1 pozitīvs, 6/8 [ORR=75%] PD-L1 negatīvs, 4/7 [ORR=57%] PD-L1 statuss nav zināms) un PIK3CA / AKT1 / PTEN izmaiņu stāvoklis (5/7 [ORR=71%] Dx pozitīvs, 9/11 [ORR=82%] Dx negatīvs, 5/8 [ ORR=63%] Dx nav zināms).