PPARδ agonista seladelpar III fāzes klīniskie panākumi!

CymaBay Therapeutics ir klīniskās stadijas biofarmācijas uzņēmums, kas nodarbojas ar inovatīvu terapiju attīstību aknu slimībām un hroniskām slimībām ar ļoti neapmierinātām medicīniskām vajadzībām. Nesen uzņēmums paziņoja par pozitīviem augstākās līnijas rezultātiem III fāzes ENHANCE pētījumā, kurā novērtēts seladelpar primārā žultsceļu holangīta (PBC) ārstēšanā.

Seladelpar ir spēcīgs un selektīvs peroksisomu proliferatoru aktivēta delta (PPAR delta) agonists, kurš klīniskajos pētījumos par PBC ir parādījis antiholeliozi un pretiekaisuma iedarbību. ENHANCE pētījuma dati apstiprina, ka seladelpar ir ātrs sākums, ievērojama efektivitāte, drošība un laba panesamība. Tas var ātri un ievērojami samazināt sārmainās fosfatāzes (ALP) līmeni serumā, tai ir ievērojama pretiekaisuma iedarbība un tā var ātri un ievērojami mazināt niezes simptomus. Šie rezultāti apstiprina seladelpar potenciālu kļūt par labāko savā klasē un progresīvu PBC ārstēšanu.

Sujal Shah, CymaBay Therapeutics izpilddirektors un prezidents sacīja: “Mēs esam ļoti satraukti par seladelpara drošību un efektivitāti PBC pacientiem. Kaut arī ENHANCE pētījums tika izbeigts agri pirms 52 nedēļu ārstēšanas perioda beigām, 12 un 26 nedēļu pacienta augstākās līnijas dati parādīja, ka seladelparam ir spēcīga antiholestāze, pretiekaisuma un pretpirātisma aktivitātes. Šie rezultāti apstiprina rezultātus, kurus mēs novērojām II fāzes atklātā pētījumā, un palīdz stiprināt pārliecību par mūsu restartēšanu PBC III fāzes pētījumā seladelpar tika izmantots kā jauns ārstēšanas līdzeklis, lai risinātu pacientu kritiskās neapmierinātās vajadzības. Mēs vēlamies pateikties visiem pacientiem un pētniekiem, kuri piedalījās ENHANCE pētījumā un turpināja atbalstīt mūsu centienus."

PBC (attēla avots: Genfit.com)

ENHANCE ir randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts globāls pētījums, kurā kopumā iesaistīti 265 pacienti ar PBC, kuriem nav pietiekamas atbildes reakcijas uz ursodeoksiholskābi (UDCA) (pēc ārstēšanas vismaz 12 mēnešus, seruma sārmainās fosfatāzes līmenis [ALP] ≥ 1,67 x normāla [ULN] augšējā robeža) vai slikta UDAC pielaide. Pētījumā šie PBC pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti placebo, 5 mg seladelpara, 10 mg seladelpar perorāli vienu reizi dienā. Galvenais pētījuma iznākuma rādītājs ir reaģējušo īpatsvars, kas tiek definēts šādi: pēc 52 ārstēšanas nedēļām pacienti ar ALP līmeni< 1,67="" x="" anr="" un="" samazinājums="" par="" ≥15%="" salīdzinājumā="" ar="" sākotnējo="" līmeni="" un="" normālo="" kopējo="" bilirubīna="">

Tā kā pētījums tika izbeigts agri un pacientu skaits, kuri sasniedza 52 nedēļu laika punktu, bija mazs, galvenais rezultāta rādītājs tika koriģēts līdz 3 mēnešu laika punktam pirms datu bāzes slēgšanas, un 167 no 265 pacientiem sasniedza šo laika punktu . Papildu galvenajā analīzē tika salīdzināts ALP normalizācijas ātrums un niezes slogs, ko novērtēja ar ciparu vērtēšanas skalu (NRS); tos pielāgoja arī 3 mēnešu laika punktam. Sākotnēji placebo grupas, 5 mg grupas un 10 mg grupas vidējais ALP līmenis bija attiecīgi 293, 290 un 291 SV / L. Saskaņā ar NRS (0–10) niezes rādītājiem sākotnējās izmeklēšanas laikā ≥4 punkti, apmēram 30% pacientu ir mēreni vai smagi niezi. Sākotnējie raksturlielumi bija līdzsvaroti trīs grupās, kas pārstāvēja augsta riska PBC pacientu populāciju.

Rezultāti parādīja, ka seladelpar sasniedza galveno salikto iznākumu indeksu un bija ļoti statistiski nozīmīgs: pēc 3 mēnešu ārstēšanas 78,2% pacientu 10 mg grupā (n=55) un 57,1% pacientu 5 mg grupā (n=56) sasniegts Galvenais saliktais rezultāts bija tikai 12,5% (p< 0,0001)="" placebo="" grupā="" (n="56)." pacientiem,="" kurus="" ārstēja="" ar="" seladelparu,="" jau="" pēc="" mēneša="" tika="" novērots="" straujš,="" no="" devas="" atkarīgs="" alp="" pazemināšanās,="" un="" vidējais="" samazinājums="" bija="" 10="" mg="" grupā="" (n="78)," 5="" mg="" grupā="" (n="78)" un="" placebo="" grupā.="" (n="78)" tie="" ir="" attiecīgi="" 38%,="" 30%="" un="" 2%.="" tālāk="" tika="" apstiprināta="" seladelpara="" antiholestatiskā="" iedarbība.="" 27,3%="" pacientu="" 10="" mg="" grupā="" bija="" normalizējies="" alp="" līmenis="" pēc="" 3="" mēnešiem,="" salīdzinot="" ar="" 0%="" placebo="" grupā="">< 0,0001).="" pēc="" 6="" mēnešiem="" šie="" parametri="" parādīja="" līdzīgu="" modeli,="" bet="" mazāk="" pacientu="" sasniedza="" šo="" punktu="">

Pacientiem ar NRS ≥ 4 arī seladelpar parādīja nozīmīgu, no devas atkarīgu niezes samazinājumu tikai pēc 3 ārstēšanas mēnešiem, salīdzinot ar placebo. NRS niezes rādītājs 10 mg grupā tika samazināts par vidēji 3,2 punktiem, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bet placebo grupai - vidēji par 1,6 punktiem (p<>

Pēc 3 ārstēšanas mēnešiem seladelpar parādīja arī spēcīgu pretiekaisuma darbību. Vidējā alanīna aminotransferāzes (ALAT) koncentrācija 10 mg grupā tika samazināta par 17%, salīdzinot ar 3% placebo grupā (p< 0,05).="" arī="" seladelpara="" terapijas="" ietekme="" uz="" γ-glutamiltransferāzi="" (ggt)="" bija="" ļoti="" nozīmīga="" -="" samazinājums="" par="" 36%="" 10="" mg="" grupā="" un="" 7%="" placebo="" grupā=""><>

Kopējais bilirubīna līmenis saglabājās stabils visās 3 grupās. Pētījumā seladelpar ir laba drošība un panesamība. Nevēlamie notikumi bija līdzīgi seladelpar grupā un placebo grupā. Netika novērots ≥3 ALAT līmeņa paaugstināšanās.

Seladelpar molekulārā struktūra (attēla avots: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, MD, Masačūsetsas Tehnoloģiju institūta Dienvidrietumu medicīnas centra profesore komentēja: “Nieze ir satraucošs PBC simptoms, un 70% pacientu šo simptomu ir piedzīvojuši pat 70% pacientu. Pacientiem ar mērenu vai smagu niezi tā negatīvā ietekme uz dzīves kvalitāti ir būtiska. Šajā kontrolētajā datu kopā seladelpar iedarbība uz niezes mazināšanu ir sniegusi klīniski nozīmīgus ieguvumus lielam skaitam pacientu, kas līdz šim ir veikti citiem labi kontrolētiem globālā PBC pacientiem. Pētījumā tas nav apstiprināts. Tā kā nav atzītas holestātiskas niezes ārstēšanas iespējas, seladelpar var kļūt par izrāvienu ārstēšanas iespēju PBC pacientiem."

Toronto Universitātes MD profesors Gideons Hiršfīlds sacīja: “Šī pētījuma rezultāti ir aizraujoši un liek PBC pacientiem justies optimistiskiem. Šī pētījuma dati liecina, ka seladelpar ir drošs un panesams, un tā efektivitāte parāda, ka seladelpar ir potenciāls kļūt par labāko klasē starp PBC pacientiem. Labākā ārstēšanas iespēja. Medicīnas nozarē seladelpar pieredze ir sasniegusi ļoti augstu līmeni. Es uzskatu, ka pētnieki un pacienti turpinās atbalstīt CymaBay turpmākos centienus padarīt šo atklājošo terapeitisko medikamentu beidzot pieejamu PBC, kas dzīvo visur, kur pacienti."

Primārais žults ceļu holangīts (PBS) ir nopietna, dzīvībai bīstama autoimūna aknu slimība. To raksturo traucēta žults plūsma (holestāze) un toksisko žultsskābju uzkrāšanās. Pavadīts ar intrahepatisko žultsvadu iekaisumu un iznīcināšanu, tas var izvērsties par fibrozi, cirozi un aknu mazspēju. Citi PBC klīniskie simptomi ir nogurums un nieze, kas dažiem pacientiem var izraisīt invaliditāti. PBC galvenokārt ir sieviešu slimība: 1 no katrām 1000 sievietēm virs 40 ir PBC.

Seladelpar ir spēcīgs, selektīvs, perorāls PPARδ agonists, kas tiek izstrādāts, lai ārstētu aknu slimības PBC un bezalkoholisko steatohepatītu (NASH). PBC gadījumā seladelpar ir ieguvis reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu apzīmējumus no ASV FDA un ES EMA. Turklāt seladelpar PBC ārstēšanai ir ieguvis arī FDA' izrāvienu narkotiku apzīmējumu (BTD) un EMA' prioritāru zāļu apzīmējumu (PRIME).