Pfizer PF-06939926 jaunākie dati: stabila olbaltumvielu ekspresija, ilgstoša muskuļu funkcijas uzlabošanās

Pfizer nesen publiskoja jaunākos klīniskos datus par Duhenas muskuļu distrofijas (DMD) gēnu terapijas Ib fāzes klīnisko pētījumu Amerikas gēnu un šūnu terapijas biedrības (ASGCT) ikgadējā sanāksmē. Provizoriski dati no 9 ambulatoriem DMD zēniem liecina, ka PF-06939926 intravenozai infūzijas terapijai ir laba drošība, veicinoša efektivitāte un vadāmi drošības notikumi.

Runājot par vairākiem ar efektivitāti saistītiem parametriem, ko mēra 12 mēnešu laikā pēc infūzijas, PF-06939926 terapija uzrādīja ilgstošus un statistiski nozīmīgus uzlabojumus, ieskaitot noturīgu mini-distrofīna ekspresijas līmeni, Polaris mobilās funkcijas novērtēšanas skalas (NSAA) rādītājam ir uzlabota, kas ir pārbaudīta muskuļu funkcijas mērīšanas metode.

DMD ir postoša un dzīvībai bīstama X saistīta slimība, ko izraisa distrofīnu kodējošā gēna mutācijas, kas ir nepieciešams muskuļu membrānas stabilitātes un funkcijas uzturēšanai. DMD pacienti' muskuļu deģenerācija pakāpeniski pasliktinās līdz ar vecumu, un pusaudžiem viņiem nepieciešama palīdzība ar ratiņkrēslu. Diemžēl šie pacienti parasti mirst no slimības divdesmitajos gados. Tiek lēsts, ka Amerikas Savienotajās Valstīs ir aptuveni 10 000 līdz 12 000 DMD pacientu.

Dr Sengs Čengs, Pfizer reto slimību pētījumu vienības galvenais zinātniskais vadītājs, sacīja:" Balstoties uz iepriecinošajiem provizoriskajiem efektivitātes datiem un kontrolējamiem drošības notikumiem, kas novēroti Ib fāzes pētījumā, mēs uzskatām, ka mēs varam dot potenciālu DMD zēniem. terapija. DMD ir postoša slimība ar ievērojamām neapmierinātām medicīniskām vajadzībām. Mēs pēc iespējas ātrāk virzāmies uz III fāzes projektu. Pēc likumdošanas apstiprināšanas mēs plānojam sākt DMD pacientu ārstēšanu III fāzes pētījumā 2020 otrajā pusē. Mūsu projektam ir potenciāls kļūt par pirmo DMD gēnu terapijas III fāzes izmēģinājumu, izmantojot komerciāla mēroga ražošanas procesu. Paredzams, ka gadījumā, ja projekts būs veiksmīgs, šī ražošanas jauda palīdzēs mums ātri nogādāt šīs zāles pacientiem pēc likumdošanas apstiprināšanas."

Duhenas muskuļu distrofija (DMD) ir nopietna ģenētiska slimība, kurai raksturīga progresējoša muskuļu deģenerācija un vājums. Simptomi parasti parādās agrīni bērniem no 3-5 gadu vecuma. Šī slimība galvenokārt skar zēnus. Muskuļu vājums var sākties jau 3 gadu vecumā, vispirms ietekmējot gūžas, iegurņa, augšstilbu un plecu muskuļus un pēc tam - roku, kāju un rumpja skeleta muskuļus. Pusaudža gados pacienti bieži zaudē spēju staigāt, tiek ietekmēti sirds un elpošanas muskuļi, kas galu galā noved pie priekšlaicīgas nāves. DMD ir visizplatītākā muskuļu distrofija pasaulē, DMD rodas 1 3500–5000 dzīvu dzemdību laikā.

Pirmais DMD zēns, kurš ārstējās ar pf-06939926

Attēla avots: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 ir pētāms rekombinants ar adeno saistītu vīrusu tips 9 (AAV 9) kapsīds, kam ir saīsināta vai saīsināta cilvēka distrofīna gēns (mini distrofīns), ko kontrolē cilvēka muskuļiem raksturīgais stimulators. Tā kā AAV 9 kapsīdam ir potenciāls mērķēt uz muskuļu audiem, tas tika izvēlēts kā nesējs.

2018 Pfizer uzsāka IF fāzes daudzcentru, atklātu, nejaušu, devas palielināšanas pētījumu par PF-06939926 vienas intravenozas infūzijas ievadīšanu. Šī pētījuma mērķis ir novērtēt PF-06939926 drošumu un panesamību. Pie citiem mērķiem pieder muskuļu distrofijas olbaltumvielu ekspresija un izplatīšana, kā arī muskuļu spēka, kvalitātes un funkciju novērtēšana.

Šajā ASGCT virtuālajā sanāksmē sniegtie dati ietvēra pētījuma rezultātus par 9 ambulatoriem zēniem ar DMD vecumā no 6 līdz 12 gadiem (vidējais vecums: 8 gadi). No šiem 9 pacientiem 3 saņēma 1 E 14 vektora genomu / kg ķermeņa svara (vg / kg) (tika uzskatīts par mazu devu) vienas intravenozas infūzijas veidā. PF-06939926, un otrs 6 saņēma 3 E 14 vg / kg (tika uzskatīts par lielu devu) Vienreizēju intravenozu infūziju.

Provizoriski drošības rezultāti:

Ib fāzes pētījuma primārais mērķa mērķis bija novērtēt DMD ambulatoro zēnu drošību un panesamību 12 mēnešu laikā pēc ārstēšanas ar PF-06939926. Balstoties uz līdzšinējiem datiem, visbiežāk sastopamie nevēlamie notikumi, kas varētu būt saistīti ar PF-06939926 (AE, sastopami> 40% pacientu), ir vemšana, nelabums, apetītes samazināšanās un drudzis. Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgiem antidisztrofijas proteīniem vai patoloģiskām aknu funkcijām, kā noteikts ikdienas glikokortikoīdu shēmā.

No 9 pacientiem 3 tika ziņots par nopietnām blakusparādībām (SAE) pirmajās 14 dienās pēc zāļu lietošanas, kas bija par 1 SAE vairāk nekā Pfizer&# {{4 iepriekšējais atjauninājums. Svarīgi ir tas, ka katrs SAE tika pilnībā novērsts, un visi pacienti pēdējās klīniskās vizītes laikā guva labus rezultātus. Pirmais smagas akūtas elpošanas mazspējas gadījums ietvēra pastāvīgu vemšanu, kas izraisīja dehidratāciju, kam bija nepieciešami intravenozi pretvemšanas līdzekļi un šķidruma papildināšana. Otrais SAE gadījums ir saistīts ar akūtu nieru traumu ar netipisku hemolītiski urēmisko sindromu (aHUS) līdzīga komplementa aktivizēšanu, kam nepieciešama hemodialīze un ārstēšana ar ekulizumabu. Jaunākais SAE gadījums ir saistīts ar trombocitopēniju un aHUS līdzīga komplementa aktivizēšanu, kam nepieciešama trombocītu transfūzija un ekulizumaba terapija. Balstoties uz drošības novērojumiem pētniecības procesa laikā, Pfizer pārskatīja klīniskās izpētes protokolu un ietvēra vairāk uzraudzības un vadības sistēmu, kas palīdzēja nekavējoties veikt intervenci un remisiju trešajā SAE.

Sekundāro un izpētes parametru rezultāti

Klīnisko pētījumu sekundārie parametri ietver šķidruma hromatogrāfijas-masas spektrometriju (LCMS), lai noteiktu distrofīna olbaltumvielu koncentrāciju, un imūnfluorescenci, lai izmērītu sadalījumu muskuļu šķiedrās.

(1) Distrofīna olbaltumvielu koncentrācija

Veselas vai&kvotas gadījumā; muskuļos vai muskuļos bez zināmām slimībām distrofīna koncentrācija starp paraugiem un indivīdiem ievērojami atšķiras, un pašlaik nav nozares standartu, kas definētu" normālu" līmeņi. Vēsturiski distrofīna olbaltumvielu koncentrāciju mēra ar Rietumu blotu. Tomēr, ņemot vērā šīs metodes ierobežojumus, Pfizer izmantoja savu iekšējo kompetenci olbaltumvielu kvantitatīvās noteikšanā imūno afinitātes masas spektrometrijā, lai izstrādātu patentētu noteikšanas metodi muskuļu distrofijas olbaltumvielu koncentrācijas noteikšanai ar plašu dinamisko diapazonu un zemu mainīgumu. Šī jaunā LCMS analīzes metode ir anti-peptīdu antivielām bagātināta šķidruma hromatogrāfijas un tandēma masas spektrometrijas (IA-LCMS / MS) analīzes metode, kuru Pfizer ir pārbaudījusi preklīniskajās sugās un cilvēka audos, un apspriediet ar ASV pārtiku un zālēm Administrācija (FDA).

Izmantojot LCMS analīzi, tika noteiktas normālas distrofīna olbaltumvielu koncentrācijas, lai salīdzinātu pacientu' sekundārā parametra rezultāti. Šie" normāli" atsauces līmeņi ir balstīti uz skeleta muskuļu biopsijām no 60 bērnu&# 39 paraugiem. Ib fāzes pētījumā jaunie bicepsa muskuļu biopsijas rezultāti 3 pacientiem zemu devu grupā parādīja, ka vidējais normālas muskuļu distrofijas olbaltumvielu procentuālais daudzums 2 mēnešos bija {{{{ 13}}}}. 0%. Augstas devas kohortā vidējais normālo muskuļu distrofijas olbaltumvielu procentuālais daudzums 12 mēnešos 3 pacientiem ar 12 mēnešu datiem bija 51. 6%. Starp abām grupām pirms un pēc ārstēšanas bija būtiskas atšķirības (p< 0.="" 005="" [n="9]" 2="" mēnešos,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" 12="" mēnešos).="" distrofīna="" līmeņa="" paaugstināšanās,="" kas="" novērota="" 2="" mēnešos,="" parasti="" turpinājās="" 12="" mēnešos,="" un="" 5="" no="" 6="" zēniem="" tika="" novērota="" mikromuskulārā="" distrofijas="" olbaltumvielu="" koncentrācija="" starp="" 2="" mēnesi="" un="" 12="" mēneša="" laika="" punkti="">

(2) Muskuļu distrofijas olbaltumvielu sadalījums

Jauni rezultāti no bicepsa divu devu līmeņu atklātas muskuļu biopsijas, izmantojot atjauninātu digitālo platformu, un analīzes, izmantojot jaunu kvantitatīvu attēlveidošanas algoritmu, kas parāda distrofīna olbaltumvielu imūnsistēmas fluorescenci, lai izteiktu distrofīna muskuļu šķiedras. Proporcionāls mērījums. Starp 3 pacientiem zemu devu grupā pozitīvo šķiedru vidējais procentuālais daudzums bija {{{{6}}}}. 5% {{4 }} mēneši un 21. {{6}}% pēc 1 {{6}} mēnešiem. Starp 6 pacientiem lielu devu grupā pozitīvo šķiedru vidējais procentuālais daudzums {{4}} mēnešos bija 48. 4%. Lielu devu grupā 3 pacientiem ar 1 {{{6}} mēneša datiem vidējais pozitīvo šķiedru procentuālais daudzums bija 1 {{{6}} {{3} mēnesī. }} 0. 6%.

(3) Funkcionālā novērtēšana

Šajā pētījumā funkcionālais novērtējums tiek uzskatīts par izpētes veidu, jo atklātajā pētījumā plānotais pacientu skaits ir mazs un pastāv neobjektivitātes risks. Tomēr sākotnējie Polaris kustību funkciju novērtēšanas skalas (NSAA) rezultāti tika iegūti 6 pacientiem, kuri tika novēroti vismaz 1 gadu, no kuriem 3 pacienti saņēma mazas PF- 06939926 un 3 pacienti saņēma lielas devas PF-06939926. Lai arī sākotnējais NSAA rādītājs dabiskajā vēsturē ir mainīgs, DMD pacientu, kas vecāki par 6 gadu, rādītāji parasti ir stabili vai samazinās, un progresēšanas ātrums ir saistīts ar sākotnējo vecumu un funkciju. Lielbritānijas Dabas vēstures datu bāze (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​ziņo par šo modeli. Salīdzinot ar neatkarīgās ārējās kontroles grupas rādītājiem, pacientiem Pfizer Ib fāzes pētījumā pēc viena gada bija ievērojams NSAA punktu funkcionālais uzlabojums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni; neatkarīgā ārējās kontroles grupa nāca no neseniem iepriekšējiem klīniskajiem pētījumiem, kuros iesaistīti DMD zēni tika īpaši saskaņoti atbilstoši vecumam, svaram un funkcijai (specifiski dati: vidējais NSAA kopējais punktu skaits ārējā placebo grupā samazinājās par 4 punktiem [N= 61], savukārt kopējais Ib stadijas pacientu vērtējums uzlabojās par 3. 5 punkti [N= 6], p=0. 003).

Otra izpētes analīze, izmantojot MRI, parādīja, ka zēnu, kuri 12 mēnešus pēc ārstēšanas saņēma lielas devas, augšstilba tauku saturs samazinājās. Zēniem ar DMD parasti parādās pakāpeniska kontraktilitātes vai muskuļaudu zaudēšana, un tie tiek aizstāti ar taukiem un šķiedru audiem. Šajā pētījumā zēnu grupā ar lielām devām bija samazināts tauku līmenis salīdzinājumā ar ārējo placebo grupu, kas liecina, ka gēnu terapija var uzlabot šo zēnu veselību un muskuļu šķiedru veselību. Tauku saturs zemu devu grupā nesamazinājās.

Senfs Čengs, Pfizer Retās slimības pētījumu vienības galvenais zinātniskais vadītājs, sacīja: “Kopā mēs uzskatām, ka šie dati apstiprina viedokli, ka ārstēšana ar 3 E 14 vg / kg pie PF-06939926 var izraisīt sīku muskuļu distrofijas olbaltumvielu potenciāli terapeitiskā līmeņa izpausmes, kas var nozīmēt DMD slimnieku izmērāmus uzlabojumus muskuļu funkcijās un veselībā. Mēs arī vēlamies pateikties visiem pacientiem, viņu ģimenēm, pētniekiem, pētniekiem, citiem klīnicistiem un aizstāvības organizācijām par viņu palīdzību Duchenne muskuļu distrofijas entuziasma, ekspertīzes un ieguldījuma veicināšanā klīniskajos pētījumos un kopšanā.