Novartis pirmais komplementa faktora B inhibitors LNP023 paroksizmālās nakts hemoglobinūrijas (PNH) ārstēšanai parāda spēcīgu efektivitāti!

Novartis nesen paziņoja par jauniem datiem no LNP023 II fāzes klīniskā pētījuma (NCT03439839) paroksismālas nakts hemoglobinūrijas (PNH) ārstēšanai Eiropas Asins un smadzeņu transplantācijas asociācijas (EBMT) tiešsaistes ikgadējā sanāksmē 2020. gadā. LNP023 ir pirmais - klases iekšķīgi lietojams, spēcīgs, selektīvs komplementa faktora B (FB) inhibitors. PNH ir reta dzīvībai bīstama asins slimība, kurai raksturīga komplementa virzīta hemolīze, tromboze un kaulu smadzeņu darbības traucējumi, kas noved pie novājinošiem simptomiem, kas var nopietni ietekmēt pacientu dzīves kvalitāti.

Sanāksmē paziņotie rezultāti parādīja, ka, neraugoties uz komplementa C5 inhibitora Soliris (ekulizumaba) ārstēšanu, bet joprojām aktīvu hemolīzi, anēmiju un sarkano asins šūnu pārliešanu PNH pacientiem, LNP023 kā papildterapija Soliris ievērojami uzlaboja hematoloģisko reakciju un uzlabojās Palielina hemoglobīna līmeni. Pārtrauciet Soliris lietošanu un turpiniet lietot LNP023 kā monoterapiju, 7 no 10 pacientiem saglabājās hemoglobīna līmenis, slimības aktivitātes biomarķieri nepasliktinājās, kā arī nebija izrāviena hemolīzes pazīmju vai simptomu.

Pētījuma vadošais pētnieks, profesors un Neapoles Federiko II universitātes (Itālija) Hematoloģijas un BMT katedras profesors un vadītājs Ospedale Moscati sacīja: “Šis pētījums rāda, ka, neskatoties uz to, ka saņem standarta antikomplementāras zāles, pacienti ar PNH, kuri joprojām ir anēmija un atkarīga no asins pārliešanas Ķīnā perorāla ārstēšana ar LNP023 var izvairīties no asins pārliešanas un sniegt nozīmīgus klīniskos ieguvumus. Šie dati skaidri parāda, ka LNP023 var kontrolēt šīs slimības hemolīzes mehānismu un var mainīt PNH ārstēšanas režīmu."

John Tsai, globālās zāļu attīstības vadītājs un Novartis galvenais medicīnas direktors, sacīja:" Šie pozitīvie II fāzes rezultāti ir daudzsološi un paver ceļu tālākam orālā LNP023 kā potenciālās monoterapijas un PNH aprūpes standarta novērtēšanai. Mēs turpināsim būt šeit. Izstrādājiet LNP023 trijās slimībās un izpētiet tā pielietojumu virknē citu slimību, kas saistītas ar komplementa sistēmu."

LNP023 ķīmiskā struktūra (attēla avots: medchemexpress.com)

LNP023 ir klases pirmais iekšķīgi lietojamais, spēcīgais, selektīvais B komplementa faktora (FB) inhibitors, kas var tieši, atgriezeniski un ar lielu afinitāti saistīt cilvēka komplementa faktoru B. Komplementa faktors B ir daļa no cilvēka imūnsistēmas komplementa apvedceļa. Pašlaik LNP023 tiek klīniski izstrādāts PNH un dažādu nieru slimību ārstēšanai, kuras ir iesaistītas komplementa sistēmā un kurām ir nopietnas neapmierinātas vajadzības, tostarp IgA nefropātija, 3. komplementa glomerulopātija (C3G), netipisks hemolītiskais urēmiskais sindroms, membrānas nefropātija. .

PNH gadījumā LNP023 darbojas augšpus C5 termināla ceļa, kas ne tikai novērš intravaskulāru hemolīzi, bet arī novērš ekstravaskulāru hemolīzi. Mērķējot uz iekšējo patofizioloģiju, LNP023 var būt terapeitiskas priekšrocības salīdzinājumā ar pašreizējo aprūpes standartu. Pašlaik Novartis veic arī vēl vienu II fāzes pētījumu (NCT03896152), lai novērtētu LNP023 kā monoterapiju PNH pacientiem, kuri nav saņēmuši C5 inhibitorus (anti-C5 naivi), un plāno sākt III fāzi vēlāk šogad. pētījumu. Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropas Savienībā LNH023 PNH un C3G ārstēšanai tika piešķirts zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai nosaukums (ODD).

Komplementa aktivācijas kaskādes-PNH ārstēšanas modulācijas mērķis (attēls no literatūras: PMC6060635)

Šajā sanāksmē izsludinātais II fāzes pētījums (NCT03439839) ir daudzcentru, atklāts, secīgs 2 kohortas pētījums, kura mērķis ir novērtēt LNP023 ietekmi uz C5 komplementa inhibitora Soliris (ekulizumaba) ārstēšanu, bet joprojām ir aktīvs hemolīze un nepieciešamas drošība, efektivitāte, panesamība un farmakokinētika / farmakodinamika PNH pacientiem ar sarkano asins šūnu pārliešanu (1. kohorta: n=10). Pētījuma galvenais mērķis bija novērtēt LNP023 pievienošanu standarta ārstēšanas (Soliris) ārstēšanai 13. nedēļā uz hemolīzes samazināšanu. Šajā pētījumā pacienti pēc 13 nedēļām ilgas ārstēšanas ar LNP023 var ievadīt ilgtermiņa pētījuma paplašināšanās periodu, kas ietver iespēju mainīt vai pārtraukt Soliris terapiju, pamatojoties uz pētnieka'

Sanāksmē publiskotie dati parādīja, ka pacientiem ar PNH, kuriem, neraugoties uz Soliris terapiju, joprojām bija aktīva hemolīze, ārstēšana ar LNP023 uzlaboja hematoloģisko reakciju un slimības aktivitātes biomarķierus. LNP023 pievienošana Soliris terapijai izraisīja ievērojamu laktāta dehidrogenāzes (LDH, intravaskulāras hemolīzes biomarķiera) samazināšanos un ievērojamu hemoglobīna (Hb) uzlabošanos.

Salīdzinot ar tikai Soliris bāzes vērtību, LNP023 paaugstināja Hb līmeni par 2,87 g / dl (p< 0,001).="" izņemot="" 2="" pacientus,="" pārējie="" pacienti="" (80%)="" sasniedza="" hb="" līmeni="" ≥12="" g="" dl="" bez="" asins="" pārliešanas.="" pirms="" ārstēšanas="" ar="" lnp023="" visiem="" pacientiem="" nepieciešama="" sarkano="" asins="" šūnu="">

Līdz šim pēc vismaz 6 mēnešus ilgas papildu ārstēšanas ar stabilu LNP023 saskaņā ar pētnieka' spriedumu 7 pacienti (70%) pārtrauca Soliris lietošanu un turpina lietot LNP023 kā vienu ārstēšanu. Svarīgi ir tas, ka visiem pacientiem, kuri saņēma LNP023 monoterapiju, hemoglobīna (Hb) līmenis palika nemainīgs, slimības aktivitātes biomarķieri nemainījās, kā arī nebija izrāviena hemolīzes pazīmju vai simptomu.

LNP023 arī parādīja labu drošību un panesamību bez nopietnām ar ārstēšanu saistītām infekcijām vai trombemboliskām parādībām. Pēc sniegto datu beigu datuma viens dalībnieks, kuram pētījuma sākumā bija smaga limfopēnija, pārtrauca ārstēšanu limfoproliferatīvās slimības nopietna nevēlama notikuma (AE) dēļ. Biežākās blakusparādības bija galvassāpes, bezmiegs, rinīts un rinoreja.