Merck tepotinib: pasaulē pirmais MET inhibitors, tam ir spēcīga ietekme, ārstējot pacientus ar MET eksona 14 lēciena mutācijām

Nesen galvenā Anglijas Vēstnesī tika publicēti galvenā II fāzes VISION pētījuma (NCT02864992) pozitīvie rezultāti, novērtējot Merck KGaA&# 39 mērķtiecīgu pretvēža medikamentu tepotinibu nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) ārstēšanā. medicīnas (NEJM). Tepotinibs ir ļoti selektīvs MET inhibitors, lai ārstētu pacientus ar metastātisku NSCLC, kuru audzējiem ir mutācijas, kas izraisa MET gēna (METex14) 14. eksona izlaišanu.

Uzraudzības ziņā tepotinibs tika apstiprināts Japānā šā gada martā un kļuva par pirmo' pirmo perorālo MET inhibitoru. Tās indikācijas ir: nerezecējamu, progresējošu vai atkārtotu NSCLC pacientu ārstēšana ar METex14 izlaišanas izmaiņām. Pašlaik tepotinibu prioritāri pārskata ASV FDA, un tam iepriekš ir piešķirts izrāviena zāļu apzīmējums (BTD).

Tepotiniba ķīmiskā struktūra (attēla avots: chemicalbook.com)

NSCLC pacientiem savienojuma vietas mutācijas notiek apmēram 3-4%, kā rezultātā transkripcijas zudums ir onkogēnā vadītāja gēna MET 14. eksonā. VISION pētījumā tika novērtēta tepotiniba efektivitāte un drošība šajā pacientu populācijā. Pētījumā pacienti ar progresējošu vai metastātisku NSCLC, kuriem tika apstiprinātas METex14 izlaišanas izmaiņas, saņēma tepotiniba monoterapiju (500 mg vienu reizi dienā). Primārais galarezultāts ir objektīvās atbildes reakcijas līmenis (ORR) pacientiem, kuriem veikta neatkarīga pārbaude un kuri ir novēroti vismaz 9 mēnešus. Remisijas ātrums tika analizēts, pamatojoties uz to, vai šķidrā biopsija (LBx) vai audu biopsija (TBx) atklāja izmaiņas METex14.

Līdz 2020. gada 1. janvārim kopumā tepotiniba terapiju ir saņēmuši 152 pacienti, un 99 pacienti ir novēroti vismaz 9 mēnešus. Apvienotās biopsijas grupā (LBx vai TBx) neatkarīgā pārskata novērtējumā noteiktā ORR bija 46% (95% TI: 36-57), un atbildes reakcijas vidējais ilgums (DOR) bija 11,1 mēnesis (95% TI: 7,2 -NE). Starp 66 pacientiem LBx biopsijas grupā ORR bija 48% (95% TI: 36-61), un 60 pacientiem TBx biopsijas grupā ORR bija 50% (95% TI: 37-63), un bija 27 pacienti. Pozitīvi rezultāti tika iegūti, pamatojoties uz 2 biopsijas metodēm.

Pētījuma pētnieks novērtēja un noteica ORR kā 56% (95% TI: 45-66), un remisijas līmenis bija līdzīgs neatkarīgi no iepriekšējā progresējošā vai metastātiskā plaušu vēža ārstēšanas. Šajā pētījumā pētnieks uzskatīja, ka 3. pakāpes blakusparādību, kas saistītas ar tepotiniba ārstēšanu, sastopamība bija 28%, ieskaitot perifēro tūsku (7%). Nevēlamo notikumu rezultātā 11% pacientu pastāvīgi pārtrauca tepotiniba lietošanu.

Visā pasaulē plaušu vēzis ir visizplatītākais vēža veids un galvenais vēža izraisīto nāves gadījumu cēlonis, katru gadu ar 2 miljoniem diagnožu un 1,7 miljoniem nāves gadījumu. Izmaiņas MET signāla ceļā (tostarp izlaižot mutācijas MET 14. eksonā un MET amplifikācijā) ir konstatētas daudzos vēža veidos, tostarp NSCLC, kas ir saistīti ar audzēja agresīvu uzvedību un sliktu klīnisko prognozi. Tiek lēsts, ka izmaiņas MET signāla ceļā notiek 3-5% NSCLC pacientu.

Tepotinibs ir perorāls MET kināzes inhibitors, kas atrodams Merck. Tas var spēcīgi un ļoti selektīvi inhibēt MET (gēnu) izmaiņas, ieskaitot MET eksona 14. lēciena mutāciju, MET amplifikāciju vai MET olbaltumvielu pārmērīgu ekspresiju. MET onkogēnisks signāls var uzlabot pacientu ar agresīvu audzēju prognozi, kuriem ir šīs īpašās MET izmaiņas. Papildus NSCLC Merck aktīvi novērtē arī tepotinibu kombinācijā ar jaunām terapijas metodēm citām audzēja indikācijām.

Šī gada maijā Novartis' MET inhibitors Tabrecta (kapmatinibs) saņēma ASV FDA paātrinātu apstiprinājumu metastātisku NSCLC pacientu ārstēšanai ar METex14 lecošām mutācijām, ieskaitot pirmās izvēles (iepriekš neārstētus) un iepriekš ārstētus (ārstētus) pacientus, neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas veida.

Ir vērts pieminēt, ka Tabrecta ir pirmā ASV FDA apstiprinātā ārstēšana ar METex14 mutācijas metastātisku NSCLC. Klīniskajos pētījumos Tabrecta kopējais atbildes reakcijas koeficients (ORR) pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti, un ārstētiem pacientiem ar METex14 mutācijām bija attiecīgi 68% un 41%.

Ķīnā šī gada jūlija beigās Hutchison Medicine MET inhibitors savolitinibs tika iekļauts Nacionālās pārtikas un zāļu pārvaldes prioritārajā pārskatā. Zāles lieto NSCLC pacientu ārstēšanai ar METex14 izlaišanas izmaiņām. Šī ir pirmā jaunā zāļu lietošana Volitinibam visā pasaulē un pirmā jaunā selektīvo MET inhibitoru zāļu lietošana Ķīnā.

Dati no II fāzes klīniskā pētījuma (NCT02897479), kas tika paziņots ASCO gadskārtējā sanāksmē 2020. gadā, parādīja, ka pacientiem ar novērtējamu volitiniba efektivitāti METex14 izlaišanas mutācijas NSCLC ārstēšanā objektīvās atbildes reakcijas līmenis (ORR) bija 49,2% un slimība kontroles likme (DCR)) bija 93,4%, un remisijas ilgums (DOR) bija 9,6 mēneši.