Cell: izaicinājums textbook! Atklāj mehānismu dopamīna atbrīvošanu smadzenēs

Pēc gadu desmitiem pētījumu par galveno lomu neirotransmitera dopamīna mehānisko kontroli un atalgojumu uzvedību, tas ir kļuvis par uzmanības centrā neskaitāmus centienus, lai saprastu savu darbību, jo īpaši, ja to lieto tādās slimības kā Parkinsona slimību un atkarību, kad novirze notiek.

Lai gan zinātnieki ir panākuši ievērojamu progresu, maz ir zināms par mehānismu, ar kuru veseliem dopamīna šūnas atbrīvot šo neirotransmitera. Šī plaisa ierobežo zinātnieku spēju attīstīt ārstēšanu virknei ar dopamīnu saistītām slimībām.

Tagad, jaunā pētījumā, pētnieki no Hārvardas medicīnas skolas identificē molekulāro mehānismu, kas atbild par precīzu sekrēciju dopamīna smadzenēs. Attiecīgie pētījumu rezultāti tika publicēti šūnu žurnālā 8. februārī, 2018, un papīru ar nosaukumu "dopamīna sekrēcija tiek Mediēta ar reti aktīvās zonas līdzīgu atbrīvošanas vietām".

Attēls ir no šūnas, DOI: 10,1016/j. Cell. 2018.01.008.

Šajā pētījumā noteiktas īpašas vietas dopamīna ražošanas neironi, kas atbrīvo dopamīna, kas ātri, telpiski precīzs veidā-šis secinājums ir saistīts ar to, kā šī neirotransmitera pārraida signālus smadzenēs pašreizējo modeli konfliktus.

Atbilstošais autors papīra, Pascal Kaeser, asistents profesors Neurobiology pie Hārvardas medicīnas skolā, teica: "šī dopamīna sistēma ir būtiska loma daudzās slimības, bet daži pētījumi ir teikuši, kā veselīgu dopamīna neironu atbrīvot šo neirotransmitera. Kvalitatīvi pamatjautājumi. "Labāka izpratne par dopamīna laboratorijā var būt milzīga ietekme uz spēju ārstēt slimības, kur dopamīna signāls ir neatbilstošas.

Smadzenēs apmēram 0,01% neironu ir atbildīgi par dopamīna ražošanu, bet tie kontrolē dažādus smadzeņu procesus, tostarp motora kontroli, atlīdzības sistēmas, mācīšanos un atmiņu.

Kaeser teica, ka dopamīna pētniecība koncentrējas uz tās disfunkciju un olbaltumvielu receptoriem, ka neironi izmantot, lai saņemtu dopamīna. Lai gan šis neirotransmitera ir svarīga loma, normālos apstākļos, pētījumi par to, kā tas tiek izlaists smadzenēs ir ierobežots.

Ne vairāk jucekli

Lai identificētu molekulāro mehānismu, kas ir atbildīgs par dopamīna sekrēciju, Kaeser un viņa kolēģi koncentrējās uz dopamīna ražošanas neironu, kas midbrain, kas ir iesaistītas neironu ķēdēm, kas izraisa kustību un atlīdzība uzvedību.

Šie pētnieki vispirms meklēja aktīvās zonas, īpašu neirotransmitera release site atrodas sinapses (ti, ja viens Neirons Kontakti citu Neirons). Izmantojot super izšķirtspējas mikroskopiju uz attēla daļas smadzeņu prognozēts dopamīna neironiem, viņi konstatēja, ka dopamīna neironi satur olbaltumvielas, kas iezīmēja klātbūtni aktīvo reģionu.

Šie aktīvie reģioni norāda, ka neironi var piedalīties straujā sinaptiskā transmisija, kurā neirotransmitera signāli tiek precīzi pārsūtīti no viena neirona uz otru milisekundēs.

Tas ir pirmie pierādījumi par to, ka pastāv ātras aktīvas zonas dopamīna neironu, un pirms tam šie neironi tika uzskatīti tikai iesaistīti tā saukto tilpums pārvades (tilpums transmission), tas ir, šī neirotransmitera smadzeņu signālus sūta lēnām un ne-īpaši salīdzinoši lielās jomās.

Aktīvo zonu blīvums, kas atrodams dopamīna neironiem, ir zemāks nekā aktīvo zonu blīvums, kas atrodams citos neironi, un turpmākie eksperimenti atklāj sīkāk, kā šis neirotransmiters izdalās un ātri uzsūc.

Kaeser teica: "es domāju, ka mūsu secinājumi mainīs mūsu uztveri dopamīna. Mūsu dati liecina, ka dopamīns tiek izlaists noteiktā vietā, ar neticamu telpisko precizitāti un ātrumu, un pirms tam cilvēki domāja, ka dopamīns tiek izdalīts lēnām un nekārtīgi. "

Citā eksperimentu kopums, pētnieki izmantoja ģenētiskos instrumentus, lai likvidētu vairākus aktīvā reģiona olbaltumvielas. Likvidēt konkrētu olbaltumvielu sauc loka ir gandrīz pietiekami, lai pilnībā novērstu dopamīna sekrēciju pelēm. LOKS ir saistīts ar dažādām slimībām, tostarp neiropsihiatriskiem traucējumiem un attīstības traucējumiem. Tomēr, izslēdzot citu aktīvo domēna olbaltumvielu bija maza ietekme uz dopamīna atbrīvošanu, kas liecina, ka dopamīna sekrēcija ir atkarīga no unikāla molekulāro mehānismu.

Changliang Liu, pirmais autors papīra un Pēcdoktorantūras pētnieks Kaeser laboratorijā, teica: "mūsu pētījumi liecina, ka dopamīna signāli ir vairāk organizēta nekā iepriekš domāja."

Liu teica: "mēs apstiprinājuši, ka aktīvais reģions un loka, kas saistīti ar slimībām, piemēram, šizofrēniju un autisma spektra traucējumiem cilvēka ģenētiskajā izpētē ir būtiska dopamīna signāla transtion. Šie jaunatklātie mehānismi var būt saistīti ar šīm slimībām, un tas var novest pie jaunu ārstniecības stratēģiju izstrādes nākotnē. "

Šie pētnieki pēta šos aktīvos reģionus sīkāk, lai gūtu dziļāku izpratni par to lomu dopamīna signāla pārveidošanās un to, kā ar tiem manipulēt.

Kaeser teica: "mēs esam ieguldījuši daudz enerģijas, lai izprastu visu dopamīna signalizācijas mehānismu. Tagad lielākā daļa ārstēšanas nodrošina smadzenes ar pārmērīgu dopamīna, kas aktivizē procesus, ko nevajadzētu aktivizēt, tāpēc tas parādīs daudzas blakusparādības. "

Viņš teica: "mūsu ilgtermiņa cerība ir, lai identificētu olbaltumvielas, kas tikai mediēt dopamīna sekrēciju. Iedomājieties, ka, manipulējot ar dopamīna atbrīvošanu, mēs, iespējams, varētu labāk rekonstruēt normālu signālus smadzenēs.

avots: changliang Liu, Lauren Kershberg, Jiexin Wang et al.Dopamīna sekrēcija tiek Mediēta ar reti aktīvās zonas līdzīgu atbrīvošanas vietu. Cell, 8 februāris 2018, 172 (4): 706 – 718, DOI: 10.1016/j. Cell. 2018.01.008.