AstraZeneca Koselugo (selumetinibs) gatavojas apstiprināt Eiropas Savienībā un iekļaut Amerikas Savienotajās Valstīs!

AstraZeneca nesen paziņoja, ka Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) ir sniegusi pozitīvu pārskatu, kurā ierosināts, ka mērķa pretvēža zāles Koselugo (selumetinibs) jāapstiprina nosacīti. Jauna perorālās kināzes inhibitora veids simptomātiskas, nerezecējamas plexiformas neirofibromas (PN) ārstēšanai bērniem ar 1. tipa neirofibromatozi (NF1). Tagad CHMP atzinumi tiks iesniegti pārskatīšanai Eiropas Komisijā (EK), kurai ir paredzēts pieņemt galīgo lēmumu par pārskatīšanu nākamo divu mēnešu laikā. Ja to apstiprinās, Koselugo kļūs par pirmo medikamentu NF1 ārstēšanai Eiropā.

NF1 ir novājinoša nervu sistēmas ģenētiskā slimība, un globāls saslimšanas gadījums ir viens gadījums no katriem 3000 cilvēkiem. 30-50% NF1 pacientu audzējs notiek uz nervu apvalka (plexiform neurofibroma [PN1]), kas var izraisīt tādas klīniskas problēmas kā: deformācija, elpceļu disfunkcija, redzes traucējumi, urīnpūšļa / zarnu disfunkcija.

2020. gada aprīlī ASV FDA apstiprināja Koselugo ar NF1 saistītu simptomātisku, neoperējamu plexiformu neirofibromu (PN) ārstēšanai bērniem ar NF1 ≥2 gadu vecumā. Ir vērts pieminēt, ka Koselugo ir pirmais ASV FDA apstiprinātais medikaments NF1 ārstēšanai. Iepriekš Koselugo NF1 ārstēšanai tika piešķirts zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai apzīmējums (ODD) un izrāviena zāļu apzīmējums (BTD). Koselugo ir kināzes inhibitors, kas nozīmē, ka tas var darboties, izmantojot galvenos enzīmus, lai novērstu audzēja šūnu augšanu.

CHMP pozitīvie pārskata atzinumi ir balstīti uz II fāzes SPRINT Stratum 1 izmēģinājuma rezultātiem. Šis ir izmēģinājums, ko sponsorējis Nacionālā vēža institūta (NCI) vēža ārstēšanas novērtēšanas projekts (CTEP). Attiecīgie rezultāti ir publicēti top starptautiskajā medicīnas žurnālā GG; New England Journal of Medicine" (NEJM), skatīt: Selumetinibs bērniem ar neoperējamu plexiformu.

Dati rāda, ka Koselugo (iekšķīgi, divas reizes dienā) monoterapijai ir ievērojams klīniskais ieguvums pacientiem: tā var pastāvīgi samazināt audzēja lielumu, mazināt sāpes, uzlabot ikdienas darbību un vispārējo ar veselību saistīto dzīves kvalitāti. Šajā pētījumā ārstēšanas ar Koselugo objektīvās atbildes reakcijas līmenis (ORR) bija 66%, un 33 no 50 pacientiem apstiprināja daļēju atbildes reakciju. ORR tiek definēta kā audzēja tilpuma samazināšanās par vismaz 20%.

NF1 ir reta slimība, kas novājina, progresē un bieži izkropļo. Šī slimība parasti sākas dzīves sākumā, un to izraisa specifisku gēnu mutācijas vai defekti. NF1 parasti tiek diagnosticēts agrā bērnībā. NF1 ir aptuveni vienam no 3000 zīdaiņiem, kam raksturīgas izmaiņas ādas krāsā (pigmentācijā), nervu un kaulu bojājumi, kā arī labdabīgu un ļaundabīgu audzēju attīstības risks visā dzīves laikā. 30% -50% pacientu ar NF1 ir viena vai vairākas plexiformas neirofibromas (PN). Galvenā PN ārstēšana ir ķirurģiska rezekcija. Diemžēl šo audzēju lokalizācijas vai apjoma dēļ daudzi pacienti nav piemēroti operācijai. Turklāt NP parasti atkārtojas pēc optimālas ķirurģiskas rezekcijas un tāpēc ir svarīga neapmierinātu medicīnisko vajadzību zona.

SPRINT Stratum 1 pētījumā piedalījās 50 bērni (vidējais vecums 10,2 gadi, diapazons: 3,5-17,4), šiem bērniem bija NF1 un neoperējama PN (definēta kā nepilnīga rezekcija, bet tas neradītu nopietnu risku pacienta PN). Visizplatītākie ar neirofibromām saistītie simptomi ir sagrozīšana (44 gadījumi), kustību disfunkcija (33 gadījumi) un sāpes (26 gadījumi). Pētījumā pacienti iekšķīgi lietoja 25 mg / m2 (apstiprinātā ieteicamā deva) Koselugo divas reizes dienā, līdz stāvoklis pasliktinājās vai radās nepieņemamas blakusparādības. Izmēģinājuma laikā regulāri novērtēja pacienta audzēja tilpuma izmaiņas un ar audzēju saistītās slimības simptomus, un noteica kopējo atbildes reakcijas ātrumu (ORR), kas tika definēts kā pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, ko 3-6 mēnešu laikā apstiprināja MRI (PN audzēja tilpums). samazinājums ≥ 20%) pacientu īpatsvars.

NEJM publicētie dati rāda, ka no 2019. gada 29. marta 35 no 50 pacientiem ir apstiprināta remisija, tas ir, Koselugo perorālās monoterapijas kopējais remisijas līmenis (ORR) divas reizes dienā ir 70% (n=35) / 50 ), visiem pacientiem bija daļēja remisija (PR). Starp 35 pacientiem ar apstiprinātu remisiju 28 (80%) novēroja ilgstošu remisiju (remisijas ilgums ≥ 1 gads).

Turklāt pētījumā tika novērtēta arī Koselugo ietekme uz citiem pacientu klīniskajiem rezultātiem, tostarp izmaiņas ar PN saistītiem defektiem, simptomiem un funkcionāliem traucējumiem. Lai gan to pacientu skaits, kuri novērtē katru ar PN saistīto saslimstību (piemēram, defekti, sāpes, spēka un kustību problēmas, elpceļu saspiešana, redzes traucējumi un urīnpūšļa vai zarnu disfunkcija), ir mazs, ar PN saistītie defekti, simptomi un funkcijas ārstēšanas laikā bojājumi arī parādīja uzlabošanos.

Konkrēti: Pēc viena gada ārstēšanas audzēja sāpju intensitātes rādītājs, par kuru ziņoja pacienti, samazinājās vidēji par 2 punktiem, kas tiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu uzlabojumu. Turklāt ikdienas funkcija (attiecīgi 38% un 50%) un vispārējā ar veselību saistītā dzīves kvalitāte (attiecīgi 48% un 58%), par kurām ziņojuši bērni un vecāki, kā arī spēka funkcijas (56%) un kustības amplitūda (38%) Rezultātā tika novēroti arī klīniski nozīmīgi uzlabojumi.

Pēc 3 gadu novērošanas izdzīvošanas līmenis bez slimības progresēšanas Koselugo terapijas grupā bija 84%, salīdzinot ar tikai 15% slimības dabiskās vēstures kontroles grupā. Izmēģinājuma laikā 5 pacienti pārtrauca ārstēšanu iespējamo toksisko efektu dēļ, kas saistīti ar Koselugo, un 6 pacienti' stāvoklis pasliktinājās. Biežākās toksiskās reakcijas ir slikta dūša, vemšana, caureja, asimptomātiska kreatīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, pūtītēm līdzīgi izsitumi un paronīhija.

Koselugo&# 39 aktīvās farmaceitiskās vielas selumetiniba molekulārā struktūra (attēla avots: chemicalbook.com)

Koselugo aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir selumetinibs, kas ir iekšķīgi lietojams, spēcīgs un selektīvs MEK1 / 2 kināzes inhibitors. NF1 gēns kodē neirofibromīnu (neirofibromīnu), kas negatīvi regulē RAS / MAPK ceļu un palīdz kontrolēt šūnu augšanu, diferenciāciju un izdzīvošanu. NF1 gēna mutācijas var izraisīt RAS / RAF / MEK / ERK signāla ceļa disregulāciju, kas var izraisīt šūnu nekontrolētu augšanu, dalīšanos un replikāciju un var izraisīt audzēja augšanu. Selumetinibs potenciāli kavē audzēja augšanu, inhibējot MEK fermentu šajā ceļā. Pašlaik selumetinibs tiek vērtēts kā viena līdzekļa terapija un kombinēts ar citām terapijām, lai ārstētu vairāku veidu audzējus klīniskajos pētījumos.

Selumetinibu atklāja Array BioPharma, un AstraZeneca 2003. gadā pilnvaroja visā pasaulē ekskluzīvas tiesības uz šo savienojumu. 2018. gada jūlijā AstraZeneca un Merck panāca stratēģisko onkoloģisko sadarbību, lai kopīgi attīstītu un komercializētu selumetinibu un PARP inhibitoru Lynparza pasaules mērogā. Pašlaik abas puses veic I / II fāzes klīniskos pētījumus SPRINT, lai izpētītu selumetiniba iespējamos ieguvumus bērniem ar neoperējamu ar NF1 saistītu plexiformu neirofibromu (PN).