Bristol-Myers Squibb deukravacitinibs psoriāzes 2 3. fāzes klīniskās efektivitātes ārstēšanā pārspēj Amgen Otezla!

Bristol-Myers Squibb (BMS) nesen 2021. gada Amerikas Dermatoloģijas akadēmijas virtuālās konferences pieredzē (AAD VMX) paziņoja par jaunā pretiekaisuma līdzekļa deukravacitiniba (BMS-986165) novērtēšanu, ārstējot pacientus ar vidēji smagu vai smagu plāksnīšu psoriāzi. Pozitīvi galvenās 3. fāzes pētījuma rezultāti (POETYK PSO-1, POETYK PSO-2). Deukravacitinibs ir pirmās klases iekšķīgi lietojams selektīvs tirozīna kināzes 2 (TYK2) inhibitors ar unikālu IL-12, IL-23 un 1. tipa interferona ceļu inhibēšanas mehānismu. Šīs zāles ir pirmais un vienīgais TYK2 inhibitors, kas klīnisko pētījumu laikā novērtēts dažādu imūnsistēmas izraisītu slimību ārstēšanai.

Sanāksmē paziņotie rezultāti parādīja, ka abi pētījumi sasniedza primāros un sekundāros gala mērķus: tika apstiprināts, ka deukravacitinibs (6 mg, vienu reizi dienā), salīdzinot ar placebo un Otezla (apremilasts, 30 mg, divas reizes dienā), nozīmīga efektivitāte un pārākums, ieskaitot ievērojami lielāku pacientu daļu, kuriem psoriāzes laukums un smaguma indeksa uzlabojums ir vismaz 75% salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (PASI75), salīdzinot ar placebo un Otezla 16. nedēļā, statiskā ārsta vispārējais novērtējums (sPGA) vai gandrīz pilnīga ādas bojājumu noņemšana (sPGA 0/1). Salīdzinot ar Otezla, lielāka pacientu daļa sasniedza PASI75 un sPGA 0/1 24. nedēļā un saglabājās līdz 52. nedēļai. Šajā pētījumā deukravacitinibs bija drošs un labi panesams.

Kalifornijas dienvidu universitātes dermatoloģijas profesors Aprils Ārmstrongs sacīja: “Šajos divos galvenajos pētījumos deukravacitinibs ir pārāks par Otezla vairākos galapunktos, ieskaitot reakcijas izturību un uzturēšanas rādītājus. Tas parāda, ka nepieciešamība pēc sistēmiskas ārstēšanas, nepieciešamība pēc labākas iekšķīgas lietošanas, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu plāksnīšu psoriāzi, deukravacitinibs var kļūt par jaunu mutes dobuma aprūpes standartu. Tā kā daudzi pacienti ar vidēji smagu vai smagu plāksnīšu psoriāzi joprojām netiek pietiekami ārstēti vai pat netiek ārstēti, ir arī iepriecinoši, ka deukravacitinibs pacienta simptomus un prognozi uzlabo lielākā mērā nekā Otezla."

Mary Beth Harler, MD, Bristol-Myers Squibb imunoloģijas un fibrozes attīstības vadītāja, sacīja: “Abu pētījumu rezultāti ir apstiprinājuši, ka deukravacitinibs var kļūt par perorālu ārstēšanas iespēju pacientiem ar psoriāzi. Mēs uzskatām, ka deukravacitinibs ir plašs ar imūno slimību starpniecību. Ar lielu potenciālu mēs esam apņēmušies virzīt plašu deukravacitiniba klīniskās attīstības projektu. Pašlaik mēs apspriežamies ar regulatīvajām aģentūrām, lai pēc iespējas ātrāk šo jauno terapiju nogādātu atbilstošiem pacientiem."

Otezla ir Celgene perorāls pretiekaisuma līdzeklis, kuru Amgen iegādājās 2019. gada augustā par 13,4 miljardiem ASV dolāru. 2019. gada janvārī Bristol-Myers Squibb (BMS) paziņoja par jaunas bāzes iegādi par 74 miljardiem ASV dolāru. ASV Federālās tirdzniecības komisijas' s (FTC) konkurences noteikumu pārskatīšanas ietvaros Otezla bija spiesta pārdot, un Amgen pārņēma. Otezla ir perorāls selektīvs fosfodiesterāzes 4 (PDE4) mazmolekulārs inhibitors, un tas ir apstiprināts 3 indikācijām (vidēji smaga vai smaga aplikuma psoriāze, aktīvs psoriātiskais artrīts, ar Behčeta slimību saistītas perorālas čūlas). Tajā laikā Otezla bija vienīgā perorālā, nebioloģiskā psoriāzes un psoriātiskā artrīta terapija, kā arī vienīgās zāles ar Behčeta slimību saistīto perorālo čūlu ārstēšanai. Saskaņā ar Amgen publicēto 2020. gada darbības pārskatu Otezla pārdošanas apjoms ir 2,195 miljardi ASV dolāru, kas ir Amgen trešā vislabāk pārdotā zāle.

Deukravacitinibs ir jauns iekšķīgi lietojams selektīvs TYK2 inhibitors, ko izstrādājis Bristol-Myers Squibb. Tam ir unikāls darbības mehānisms, kas atšķiras no citiem kināzes inhibitoriem. TYK2 ir intracelulārā signāla kināze, kas mediē IL-23, IL-12 un I tipa IFN signāla pārnesi. Šie citokīni ir dabiski citokīni, kas iesaistīti iekaisumā un imūnreakcijā. Farmācijas tirgus izpētes organizācija EvaluatePharma šā gada sākumā publicēja ziņojumu, kurā prognozēja, ka deukravacitiniba pārdošanas apjomi 2026. gadā sasniegs 2,21 miljardu ASV dolāru.

Pašlaik deukravacitinibs tiek novērtēts, lai ārstētu plašu imūnsistēmas izraisītu slimību klāstu, tostarp psoriāzi, psoriātisko artrītu, vilkēdes un zarnu iekaisuma slimības. Papildus POETYK PSO-1 un POETYK PSO-2 Bristol-Myers Squibb veic vēl trīs citus 3. fāzes pētījumus par deukravacitinibu: POETYK PSO-3 (NCT04167462), POETYK PSO-4 (NCT03924427), POETYK PSO-LTE (NCT) ).

Deukravacitiniba ķīmiskā struktūra (attēla avots: genome.jp)

POETYK PSO-1 (NCT03624127) un POETYK PSO-2 (NCT03611751) ir divi globāli 3. fāzes pētījumi, kas veikti pacientiem ar vidēji smagu vai smagu plakano psoriāzi, lai novērtētu relatīvo placebo un Otezla (apremilast) drošību un efektivitāti. Abi pētījumi ir daudzcentru, randomizēti, dubultmaskēti pētījumi, kuros piedalījās attiecīgi 666 un 1020 pacienti, un tika vērtēti deukravacitinibs (6 mg vienu reizi dienā), placebo un Otezla (30 mg divas reizes dienā). POETYK PSO-2 pētījumā pēc 24 nedēļām ir arī nejaušs pārtraukšanas un atkārtotas ārstēšanas periods.

Divu pētījumu kopējais primārais galarezultāts ir šāds: 16. ārstēšanas nedēļā, salīdzinot ar placebo grupu, pacientu īpatsvars deukravacitiniba terapijas grupā sasniedza PASI75 un sPGA 0/1. Galvenie sekundārie galarezultāti ietver: 16. nedēļā to pacientu īpatsvars, kuri deukravacitiniba terapijas grupā sasniedza PASI75 un sPGA 0/1, salīdzinot ar Otezla terapijas grupu, un citi rādītāji.

Rezultāti parādīja, ka abi pētījumi sasniedza kopējo primāro mērķa punktu: 16. ārstēšanas nedēļā, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami lielāka pacientu daļa deukravacitiniba terapijas grupā sasniedza PASI75 un sPGA 0/1. Abos pētījumos vērtēšanai tika izmantots kritiskais laiks Attiecībā uz galarezultātiem 16. un 24. nedēļā tika izmantoti PASI75 un sPGA 0/1. Deukravacitiniba iedarbība uz ādu bija labāka nekā Otezla. Deukravacitinibs ir labi panesams, un zāļu lietošanas pārtraukšanas biežums nevēlamu notikumu dēļ ir mazs.

Deukravacitiniba klīniskie dati

Konkrētie rezultāti ir:

—PASI75 atbildes reakcijas rādītāji POETYK PSO-1 un POETYK PSO-2 pētījumos: (1) 16. nedēļā deukravacitiniba terapijas grupā 58,7% un 53,6% pacientu sasniedza attiecīgi PASI75 atbildes reakciju un 12,7% placebo grupā. , attiecīgi. 9,4% un Otezla terapijas grupa bija attiecīgi 35,1% un 40,2%. (2) 24. nedēļā 69,0% un 59,3% pacientu deukravacitiniba terapijas grupā sasniedza PASI75 atbildes reakciju, bet attiecīgi 38,1% un 37,8% - Otezla terapijas grupā. (3) 82,5% un 81,4% pacientu, kuri saņēma ārstēšanu ar deukravacitinibu, 24. nedēļā sasniedza PASI75 atbildes reakciju un turpināja saņemt attiecīgi ārstēšanu ar deukravacitinibu, 52. nedēļā saglabājās PASI75 atbildes reakcija.

- atbildes līmenis sPGA 0/1 POETYK PSO-1 un POETYK PSO-2 pētījumos: (1) 16. nedēļā 53,6% un 50,3% deukravacitiniba terapijas grupas pacientu panāca sPGA 0/1 atbildes reakciju, placebo grupas bija 7,2 nedēļas %, 8,6%, Otezla terapijas grupa bija 32,1%, 34,3%. (2) 24. nedēļā 58,4% un 50,4% pacientu deukavacitiniba terapijas grupā sasniedza attiecīgi sPGA 0/1 atbildes reakciju, bet attiecīgi 31,0% un 29,5% Otezla terapijas grupā.

-Deukravacitinibs ir uzrādījis spēcīgu efektivitāti, salīdzinot ar placebo un Otezla: kopējais primārais mērķa kritērijs ietver pārākumu par placebo un galveno sekundāro galapunktu pārspēj Otezla. Papildus PASI75 un sPGA 0/1 rādītājiem deukravacitinibs bija pārāks par Otezla vairākos sekundārajos gala mērķos abos pētījumos, norādot uz ievērojamu un klīniski nozīmīgu simptomu sloga simptomu un dzīves kvalitātes rādītāju uzlabošanos.

- Drošība un panesamība: 2 pētījumos deukravacitinibs ir drošs un labi panesams. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām nopietnas blakusparādības (SAE) piedzīvoja 2,9% placebo grupas (n=419), 1,8% deukravacitiniba grupas (n=842) un 1,2% Otezla grupas (n=422), attiecīgi 3,8%, 2,4% un 5,2% pacientu novēroja nevēlamus notikumus (AE), kas izraisīja zāļu pārtraukšanu. Pēc 52 ārstēšanas nedēļām SAE pēc ekspozīcijas korekcijas (ar ekspozīciju koriģēta sastopamība uz 100 pacientgadiem [EAIR]) placebo grupā bija 5,7, deukravacitiniba grupā - 5,7 un Otezla grupā - 4,0. Abos pētījumos tajā pašā laika posmā EAIR, kas izraisīja zāļu lietošanas pārtraukšanu, placebo grupā bija 9,4, deukravacitiniba grupā - 4,4 un Otezla grupā - 11,6. 16. – 52. Nedēļā jauni drošības signāli netika novēroti. Divos pētījumos ļaundabīgo audzēju, galveno nelabvēlīgo kardiovaskulāro notikumu (MACE), venozās trombembolijas (VTE) un nopietnu infekciju biežums bija mazs, un tie aktīvās terapijas grupā būtībā bija vienādi. 52 nedēļu laikā vairākos laboratorijas rādītājos (ieskaitot anēmiju, asins šūnas, asins lipīdus un aknu enzīmus) klīniski nozīmīgas izmaiņas netika novērotas.