ASV FDA atsakās apstiprināt NHE3 inhibitoru Tenapanor--2/2

2017. gada decembrī Fosun Pharma no Ardelyx ieguva ekskluzīvu tenapanora (tostarp kontinentālās Ķīnas, Honkongas un Makao īpašo administratīvo reģionu) izstrādes un komercializācijas licenci. 2019. gada septembrī tika pieņemti tenapanora tablešu IBS-C klīnisko pētījumu pieteikumi; 2019. gada decembrī tika pieņemti tenapāna tablešu hiperfosfatēmijas klīnisko pētījumu pieteikumi.

IBS-C ārstēšanā tenapanors samazina nātrija uzsūkšanos tievajās zarnās un resnajā zarnā, inhibējot NHE3 uz zarnu epitēlija šūnu augšējās virsmas, kas palielina ūdens sekrēciju zarnu lūmenā, tādējādi paātrinot zarnu peristaltiku un padarot izkārnījumus mīkstākus un brīvākus. Pacientiem ar IBS-C ir pastiprinātas zarnu kustības un samazinātas sāpes vēderā. Dzīvnieku modeļos ir pierādīts, ka tenapanors samazina sāpes vēderā, samazinot iekšējo orgānu hipersensitivitātes un samazinot zarnu caurlaidību. Resnās zarnas paaugstinātas jutības žurku modelī tenapanors samazināja viscerālo hiperalgeziju (VHL) un normalizēja resnās zarnas sensoro neironu uzbudināmību.

Amerikas Savienotajās Valstīs 2020. gada septembrī FDA apstiprināja tenapanoru (tirdzniecības nosaukums: Ibsrela, 50 mg tabletes). Zāles lieto iekšķīgi divas reizes dienā, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar IBS-C, palielinot zarnu kustības un samazinot sāpes vēderā. Jāatzīmē, ka IBS-C ārstēšanā Ibsrela zāļu etiķetei ir pievienots melnās kastes brīdinājums: tas norāda, ka pediatrijas pacientiem pastāv smagas dehidratācijas risks. Zāles ir aizliegts lietot pacientiem, kas jaunāki par 6 gadiem. Jaunām žurkām tenapanors var izraisīt nāvi, iespējams, dehidratācijas dēļ. Ibsrela nedrīkst lietot pacienti vecumā no 6 līdz 12 gadiem. Ibsrela drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta.

tenapanora darbības mehānisms

Hiperfosfatēmijas ārstēšanā CKD dialīzes pacientiem, tā kā NHE3 funkcija ir apmainīties ar protoniem (H+) un absorbēt nātriju (Na+), tenapanors inhibē NHE3 uz zarnu epitēlija šūnu augšējās virsmas un palielina intracelulāro protonu (H+). Protoni (H+) selektīvi pievelk savienojumus starp šūnām, izraisot konformālas izmaiņas epitēlija šūnu savienojumos, samazinot fosfātu specifisko caurlaidību, kas noved pie paracelulāriem ceļiem (paracelulāri ceļi, galvenais ceļš uztura fosfātu absorbcijai) ) Fosfātu uzsūkšanās tiek samazināta, tādējādi samazinot fosfora līmeni serumā. Paracelulārais ceļš attiecas uz ceļu, pa kuru barības vielas un ūdens nonāk starpšūnu telpā caur saspringtajiem krustojumiem starp blakus esošajām epitēlija šūnām un pēc tam asinīs. Klīniskie un preklīniskie dati liecina, ka tenapanors inhibē NHE3 un neietekmē makromolekulu absorbcijas ceļu.

Ardelyx ir veicis 3 3. fāzes klīniskos pētījumus, lai novērtētu tenapanora efektivitāti un drošumu fosfora kontrolē serumā pieaugušiem pacientiem ar CKD dialīzi: (1) 2 monoterapijas pētījumi - īslaicīgs monoterapijas 3. fāzes BLOCK pētījums (n =219, 12 nedēļas), ilgstoša viena līdzekļa terapija 3. fāzes PHREEDOM pētījums (n=423, 52 nedēļas); (2) 1 divu mehānismu pētījums – 3. fāzes AMPLIFY pētījums (n=235, 4 nedēļas), novērtējot tenapānu kombināciju Fosfātu saistvielu divu mehānismu terapiju salīdzina ar vienreizlietojamām fosfāta saistvielām.

Visos trijos 3. fāzes pētījumos tika sasniegti primārie un galvenie sekundārie mērķa kritēriji: tenapanors, īstermiņa, ilgtermiņa un kombinācija ar fosfātu saistvielām ievērojami samazināja fosfora līmeni serumā. Ardelyx veic arī NORMALIZE atklāto pagarinājuma pētījumu (n=171), lai novērtētu tenapanora spēju vienu pašu vai kombinācijā ar sevelamēru sasniegt normālu fosfora līmeni (2,5–4,5 mg/dl).