ASV FDA apstiprina Onureg: Pirmā AML turpināt terapiju pacientiem ar pilnīgu remisiju

Bristol-Myers Squibb (BMS) nesen paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu lietošana (FDA) ir apstiprinājusi Onureg (Azacitidine 300 mg tabletes, CC-486), jauna perorāla terapija pirmo reizi Turpinot ārstēšanu pieaugušiem pacientiem ar remisiju akūtas mieloleikozes (AML), īpaši: par intensīvu indukcijas ķīmijterapiju, lai sasniegtu pirmo pilnīgu remisiju (CR) vai pilnīgu remisiju (CRi) ar nepilnīgu atjaunošanos asins šūnu skaits , un nevar pabeigt intensīvu ārstēšanu Ilgstoša ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar AML, kuriem veikta terapija (piemēram, asinsrades cilmes šūnu transplantācija). AML ir viens no visbiežāk akūtas leikēmijas pieaugušajiem.

Ir vērts pieminēt, ka Onureg ir pirmais un vienīgais turpinājuma terapija AML apstiprinājusi FDA pacientiem remisijas. Onureg tika apstiprināts prioritārās pārskatīšanas procesā. Pašlaik Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) pārskata arī zāļu tirdzniecības atļaujas pieteikumu (MAA) attiecībā uz zālēm ar tādu pašu indikāciju. Attiecībā uz medikamentiem, Onureg var turpināt, līdz slimība progresē vai nepieņemama toksicitāte notiek. Sakarā ar būtiskām farmakokinētisko parametru atšķirībām, Onureg nedrīkst aizstāt intravenozi vai subkutāni ievadāmu azacitidīnu.

Onureg aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir CC- 486 (Azacitidīns), perorāla hipometilēšana, kas saistās ar DNS un RNS, kas ilgstošas iedarbības dēļ nodrošina nepārtrauktu epiģenētisku regulējumu. Pašlaik zāles tiek izstrādātas kā epiģenētiskais modifikators dažādu hematoloģisko audzēju ārstēšanai. Galvenais mehānisms narkotiku darbības, domājams, ir DNS hipometilācija un tiešu citotoksicitāti patoloģisku asinsrades šūnas kaulu smadzenēs. Hipometilācija var atjaunot normālu gēnu darbību, kas ir būtiska diferenciācijai un proliferācijai.

Azacitidīna ķīmiskā struktūra

AML ir visizplatītākais akūtas leikēmijas veids. AML sākas kaulu smadzenēs, bet ātri nonāk asinsritē. Atšķirībā no normālas asins šūnu attīstības, AML, strauja patoloģisku balto asins šūnu uzkrāšanās kaulu smadzenēs var traucēt normālu asins šūnu veidošanos, kā rezultātā samazinās veselās baltās asins šūnas, eritrocīti un trombocīti. AML ir sarežģīta un daudzveidīga slimība, kas ir saistīta ar dažādām gēnu mutācijām. Ja to neārstē, stāvoklis parasti strauji pasliktinās.

Pieaugušie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu AML parasti var sasniegt pilnīgu remisiju, izmantojot indukcijas ķīmijterapiju, bet daudzi pacienti recidīvs un pieredze sliktos rezultātus. Pacientiem, kuriem ir remisija, steidzami nepieciešams ārstēšanas plāns, kas var samazināt recidīva risku un pagarināt kopējo dzīvildzi. Onureg apstiprinājums tirdzniecībai apmierinās AML pacientu populācijas neatliekamās medicīniskās vajadzības jaunām uzturošās terapijas iespējām.

Šis apstiprinājums pamatojas uz efektivitātes un drošuma rezultātiem pivotālā III fāzes QUAZAR AML- 001 pētījumā. Pētījums tika veikts pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu AML, kuri saņēma intensīvu indukcijas ķīmijterapiju un kuru stāvoklis izzuda, un novērtēja Onureg efektivitāti un drošību pirmās rindas balstterapijā. Rezultāti liecināja, ka, salīdzinot ar placebo, Onureg būtiski uzlaboja kopējo dzīvildzi (OS, primārais mērķa kritērijs) gandrīz par 10 mēnešiem pirmās rindas balstterapijā (vidējā OS: 24,7 mēneši pret 14,8 mēnešiem, p=0, 0009), dzīvildze bez recidīva (RFS, galvenais sekundārais mērķa kritērijs) būtiski palielinājās vairāk nekā par divkāršu (mediāna PFS: 10,2 mēneši pret 4,8 mēnešiem, p=0,0001), un rezultāti bija statistiski un klīniski nozīmīgi uzlabojumi.

Vadošais pētnieks QUAZAR AML-001, Alfred Hospital Melburnā, Austrālijā un Dr Andrew Wei no Monash University, sacīja: "In AML pacientiem, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pirmo reizi QUAZAR AML-001 pētījumā, Onureg turpināja ārstēšanu parādīja kopējo dzīvildze priekšrocības. Jo īpaši, ņemot vērā tās vienu reizi dienā iekšķīgi lietojamo zāļu formu, zāles ir potenciāls, lai sasniegtu to ērtā veidā. Šis apstiprinājums palīdzēs izveidot nepārtrauktu ārstēšanu ar Onureg kā standarta sastāvdaļu AML ārstēšanas pirmo reizi pēc ķīmijterapijas Pieaugušie pacienti ar AML, kuri ir sasnieguši pilnīgu remisiju un nevar turpināt intensīvu ārstniecisko terapiju, piemēram, asinsrades cilmes šūnu transplantācija.

Dr Giovanni Caforio priekšsēdētājs un izpilddirektors Bristoles-Myers Squibb teica: "FDA apstiprinājumu Onureg ir rezultāts vairāk nekā desmit gadu pētniecības un 13 preklīnisko un klīnisko pētījumu. Mēs pateicamies pacientiem, ģimenēm un aprūpētājiem, kas piedalījās šajos pētījumos un atbalstīja tos. Cilvēki, viņi beidzot ir šodienas progress iespējams. Šis pagrieziena punkts ir mūsu apņemšanās palīdzēt pacientiem ar neizsekojamu vēzi dzīvot ilgāk, un ar COVID-19 pandēmiju, apstiprinājums Onureg kā mutvārdu ārstēšanas pacientiem ir vairāk nekā jebkad ir daudz nozīmīgāka."

QUAZAR AML- 001 ir starptautisks, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts III fāzes pētījums. Iesaistītās personas bija ≥55 gadus vecas, de novo vai sekundāra akūta mieloleikoze, vidēji smaga vai augsta riska citoģenētiska, pirmā pilnīga remisija (CR) vai pilnīga remisija ar nepilnīgu asins atjaunošanos (CRi) pēc intensīvas indukcijas ķīmijterapijas. Atkarībā no pētnieka izvēles pacients saņēma intensīvu indukcijas ķīmijterapiju ar vai bez konsolidācijas ķīmijterapijas, un pirms pētījuma sākuma tika uzskatīts, ka tas nav asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HSCT) kandidāts.

Pēc intensīvas indukcijas ķīmijterapijas 81% pacientu sasniedza CR, un 19% pacientu sasniedza CRi. 80% pacientu pirms piedalīšanās pētījumā saņēma vismaz vienu konsolidācijas terapijas ciklu. Pēc tam 472 pacienti tika nejauši iedalīti divās grupās ar attiecību 1: 1: 1, un saņēma: Onureg 300 mg terapiju (n= 238), placebo terapiju (n=234) vienu reizi dienā, katrs ārstēšanas cikls 14 dienas, katrs 28. diena ir cikls. Pētījumā pacienti turpina saņemt ārstēšanu līdz nepieņemamai toksicitātei vai slimības progresēšanai.

Ar vidējo novērošanas laiku 41,2 mēneši, Onureg terapijas grupā konstatēja nozīmīgu OS primārā mērķa kritērija uzlabošanos, salīdzinot ar placebo grupu. Vidējā OS no randomizācijas laika punkta Onureg terapijas grupā bija 24,7 mēneši, bet placebo grupā bija 14,8 mēneši (p=0,0009; RA=0,69 [95% TI: 0,55; 0,86]). Galvenā sekundārā mērķa kritērija RFS ziņā vidējais RFS bija 10,2 mēneši Onureg terapijas grupā un 4,8 mēneši placebo grupā (p=0,0001; RA=0,65 [95% TI: 0,52; 0,81]). Neatkarīgi no citoģenētiskā riska kategorijas, iepriekšējais konsolidācijas statuss vai CR/CRi statuss iekļaušanas brīdī, OS un RFS Onureg terapijas grupā uzlabojās, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot ar placebo grupu, ar veselību saistītā dzīves kvalitāte (HRQoL) Onureg terapijas grupā nemainījās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

Onureg vidējais ārstēšanas kurss ir 12 cikli (1- 80), un placebo ir 6 cikli (1- 73). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NEVĒLAMĀS blakusparādības) visās Onureg un placebo pakāpēs bija slikta dūša (65% pret 24%), vemšana (60% pret 10%) un caureja (50% pret 22%). Visbiežāk novērotās 3. - 4. pakāpes blakusparādības CC-486 un placebo grupā bija neitropēnija (41% pret 24%), trombocitopēnija (23% pret 22%) un anēmija (14% pret 13%). galvenokārt infekcijas, kas radās 17% un 8% pacientu 2. grupā.