Inhibitors Iptacopan ir efektīvs, ārstējot paroksismālo nakts hemoglobinūriju (PNH)!

Novartis nesen paziņoja iptakipāna (LNP023) 2. fāzes klīniskā pētījuma (NCT03896152) datus paroksismālās nakts hemoglobinūrijas (PNH) ārstēšanā. Rezultāti parādīja, ka PNH pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši C5 inhibitoru, iptakipāna monoterapija 12 nedēļas ievērojami samazināja intravaskulāro un ekstravaskulāro hemolīzi, un lielākā daļa pacientu sasniedza ātru un ilgstošu uzlabošanos bez asins pārliešanas. Šajā pētījumā iptakipāns bija labi panesams un nebija negaidītu drošuma atradņu.

Jaunie pētījuma rezultāti parāda iptakopāna kā monoterapijas potenciālu PNH. Cita atklāta II fāzes pētījuma (NCT03439839) rezultāti, kas iepriekš publicēti "Lancet Hematology", parādīja, ka PNH ar aktīvu hemolīzi pēc standarta aprūpes terapijas saņemšanas (C5 inhibitors Soliris [ekulizumabs]) Pacientiem iptakopāns kā papildterapija ievērojami uzlaboja slimības aktivitātes hematoloģisku atbildes reakciju un biomarķierus. Šo ieguvumu turpināja saglabāt pacientiem, kuri pārtrauca ārstēšanu ar Soliris.

PNH ir reta, dzīvībai bīstama asins slimība, ko raksturo komplementa izraisīta hemolīze, tromboze un traucēta kaulu smadzeņu darbība, kas izraisa anēmiju, nogurumu un citus novājinošus simptomus, kas var nopietni ietekmēt pacienta dzīves kvalitāti. Neskatoties uz pašreizējo anti-C5 standarta aprūpes terapiju ārstēšanai, liela daļa PNH pacientu joprojām ir anēmiski un atkarīgi no asins pārliešanas.

Iptakopana ķīmiskā struktūra

iptakopāns ir pirmās klases, perorāls, spēcīgs, selektīvs, mazs molekulas un atgriezenisks B faktora inhibitors. B faktors ir galvenā serīna proteāza komplementa sistēmas alternatīvajā ceļā. Pašlaik iptakipāns tiek izstrādāts dažu nieru slimību ārstēšanai, kas ir iesaistītas komplementa sistēmā un kam ir ievērojamas neapmierinātas vajadzības, tostarp paroksismāla nakts hemoglobinūrija (PNH), IgA nefropātija (IgAN), C3 glomerulārā slimība (C3G), atipiski hemolītiski urēmiskais sindroms (aHUS), membrānas nefropātija (MN).

Nesen publicētie II fāzes dati liecināja, ka ārstēšana ar iptakipānu samazināja proteinūriju un stabilizēja nieru darbību, un C3G ārstēšana samazināja aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR) samazināšanās ātrumu un stabilizēja nieru darbību.

iptakopans ir vismodernākais aktīvs Novartis nieru slimības cauruļvadā, un tā mērķis ir komplementa alternatīvais ceļš, kas ir galvenais komplementa izraisītas nieru slimības (CDRD) virzītājspēks. Iepriekš ASV FDA un EU EMA iptakipānam ir piešķīrusi zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu apzīmējumu (ODD) PNH un C3G ārstēšanai, ODD IgAN ārstēšanai ar EMA, revolucionāru zāļu apzīmējumu (BTD) PNH ārstēšanai, ko veic FDA, un C3G ar EMA prioritāro zāļu atbilstību (PRIME).

Komplementa aktivizācijas kaskādes-PNH terapijas modulācijas mērķis

NCT03896152 ir daudzvalstu, daudzcentru, atklāts, randomizēts, 2 kohortas, devas diapazona 2. fāzes pētījums. Tās tika veiktas 13 pieaugušiem pacientiem ar PNH, kuriem pirmo 3 mēnešu laikā bija aktīva hemolīze un kuri nesaņēma komplementa slāpēšanas terapiju. Iptakipāna efektivitāte, drošums, farmakokinētika/farmakodinamika monoterapijas veidā.

Rezultāti parādīja, ka visi pacienti, kuri pabeidza 12 ārstēšanas nedēļas (n=11), sasniedza primāro mērķa kritēriju: laktāta dehidrogenāzes (LDH) līmenis samazinājās vismaz par 60%. LDH ir intravaskulāras hemolīzes biomarķieris. Svarīgi, ka, izņemot vienu pacientu, kurš saņēma vienu sarkano asins šūnu (RBC) pārliešanu, pārējiem pacientiem 12 nedēļu ārstēšanas laikā netika asins pārliešana. Arī citi pacienta hemolīzes biomarķieri uzrādīja uzlabošanos, ievērojami palielinot PNH RBC proporciju, kas norāda, ka gan intravaskulārā, gan ekstravaskulārā hemolīze tika pilnībā kontrolēta.

12 nedēļu ārstēšanas laikā netika ziņots par nopietnām nevēlamām blakusparādībām vai trombembolijas gadījumiem, un netika iegūti negaidīti drošuma rezultāti. Divi pacienti pārtrauca iptakipāna terapiju pirms 12 ārstēšanas nedēļu pabeigšanas: vienam pacientam bija nesprādzētas galvassāpes, bet otram pacientam bija ārsta lēmums jau esošas neitropēnijas pasliktināšanās dēļ. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (31%), diskomforta sajūta vēderā (15%), paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs (15%), klepus (15%), orofaringālas sāpes (15%), drudzis (paaugstināta ķermeņa temperatūra) ; 15%), augšējo elpceļu infekcija (15%).

Džons Tsai, Globālās zāļu attīstības vadītājs un "Novartis" galvenais medicīnas darbinieks, sacīja: "PNH ir reta, dzīvībai bīstama asins slimība, kurai nepieciešamas jaunas ārstēšanas iespējas. Šie pozitīvie rezultāti vēl vairāk stiprina iptakipānu kā daudzsološu perorālu monoterapiju. Potenciālu. Mēs esam priecīgi turpināt pētīt iptakipāna kā jauna standarta PNH ārstēšanas potenciālu notiekošajā 3. fāzes pētījumā."