Pirmais steroīdu refraktāras akūtas transplantāta-pret Host Disease (GvHD) ārstēšanas narkotiku! Novartis JAK inhibitoru Jakavi III fāzes klīniskie panākumi!

Novartis nesen paziņoja, ka no galvenajiem fāzes III REACH2 pētījums rezultāti ir publicēti top medicīnas žurnālā "New England Vēstnesis Medicine" (NEJM). Dati liecina, ka, salīdzinot ar labāko pieejamo terapiju (BAT), perorāli JAK1/2 inhibitori Jakafi (ruksolitinibs, ruksolitinibs) var uzlabot vairākus efektivitātes rādītājus pacientiem ar steroīdu-refraktāru akūtu transplantāta atgrūšanas slimību (GvHD).

Ir vērts pieminēt, ka REACH2 pētījums ir pirmais III fāzes pētījums, lai sekmīgi sasniegtu primāro mērķa kritēriju akūtas transplantāta-pret saimniekaugu slimības (aGvHD) ārstēšanā, un stiprina iepriekš ziņotā II fāzes REACH1 pētījuma rezultātus. Pašlaik Novartis veic vēl vienu galveno III fāzes REACH3 pētījumu, lai novērtētu Jakafi attieksmi pret pacientiem ar steroīdu-refraktāru hronisku GVHD. Rezultāti tiks paziņoti šā gada otrajā pusē.

2019. maijā ASV FDA apstiprināja ruxolitinibu (ko pārdod Incyte Amerikas Savienotajās valstīs saskaņā ar tirdzniecības nosaukumu Jakafi), pamatojoties uz vienas grupas II fāzes REACH1 pētījuma par lietošanu bērniem un pieaugušajiem no 12 gadu vecuma, lai ārstētu steroīdu refraktāras akūtas transplantācijas anti-Host Disease (GvHD). Ir vērts pieminēt, ka ruxolitiniba ir pirmā un vienīgā narkotika apstiprināta ar FDA pret steroīdu refraktāru GvHD. REACH1 pētījumā ruxolitiniba 28. dienas kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 57%, bet pilnīgas atbildes reakcijas rādītājs (CR) bija 31%.

REACH2 pētījumā, salīdzinot ar LPTP terapijas grupu, tika būtiski uzlabots vispārējais remisijas rādītājs (ORR) Jakavi terapijas grupas 28. dienā (62%, salīdzinot ar 39%, p<0.001), reaching="" the="" study="" ’s="" primary="" endpoint.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" jakavi="" treatment="" group="" maintained="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" patients="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" for="" 8="" weeks="" (40%="" vs="" 22%,="" p=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%="" ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

Šajā pētījumā netika novēroti jauni drošuma signāli, un ārstēšanas izraisītās nevēlamās blakusparādības atbilda zināmajiem Jakavi drošuma profilam. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības ir trombocitopēnija, anēmija un citomegalovīrusa (CMV) infekcija. Lai gan 38% un 9% pacientu bija attiecīgi jāpielāgo Jakavi un BAT deva, pacientu skaits, kuri pārtrauca ārstēšanu BP dēļ, bija zemāks (attiecīgi 11% un 5%).

Robert Zeiser, Hematoloģijas, Onkoloģijas un cilmes šūnu transplantācijas departaments, Freiburg, Vācija, teica: "pacienti ar akūtu transplantāta atgrūšanas slimību saskaras ar dzīvībai bīstamām problēmām, un ārstēšanas iespējas ir ierobežotas. Jo īpaši, gandrīz puse no pacientiem nav sākotnējā steroīdu terapijas atbildes reakcija. Jauni dati no REACH2 pētījuma parāda Jakavi pārākumu pār pašreizējām standarta aprūpes shēmām, tālāk pierādot, ka šīs JAK takas orientēšana ir efektīva stratēģija šajā grūti ārstējama slimība. "

John Tsai vadītājs globālās narkotiku attīstības un galvenais medicīnas virsnieks Novartis, teica: "REACH2 ir pirmais randomizēts III fāzes pētījumā, lai veiksmīgi pacientiem ar steroīdu-refraktāras akūtas transplantāta pret uzņēmējas slimību. Tās pārliecinoši rezultāti mūs pārliecināja, ka Jakavi ir potenciāls tikt galā ar šo ugunsizturīgo slimību. Mēs ceram uz diskusijām ar regulatoriem ārpus Amerikas Savienotajām valstīm. "

Transplantāta atgrūšanas slimība (GvHD) ir imūnā slimība, ko izraisījusi transplantāta atgrūšanas reakcija, kā arī galvenā komplikācija un galvenais nāves cēlonis alogēno asinsrades cilmes šūnu transplantācijai. Šajā gadījumā implantētas šūnas uzsāk imūno atbildes reakciju un uzbrūk transplantāta recipienta orgāniem. GvHD ir sadalīts divos veidos, akūtu un hronisku, kas var ietekmēt dažādas orgānu sistēmas. Visbiežāk skarto orgānu ir ādas, kuņģa-zarnu trakta, un aknas. Klīniski, lielākā daļa pacientu tiek ārstēti ar glikokortikoīdiem, kas ir steroīdu medikamentu klase, un ilgstoša lietošana var izraisīt nopietnas veselības komplikācijas. Pacientiem ar steroīdu refraktāru akūtu GVHD var attīstīties smaga slimība ar vienu gadu mirstības rādītājs ir aptuveni 70%. Tiek lēsts, ka aptuveni puse no akūtas GVHD pacientiem atbildēt nepietiekami steroīdu terapiju katru gadu.

ruxolitinibs ir iekšķīgi lietojama Janus kinase 1 un Janus kināzes 2 (JAK1/JAK2) inhibitors. Pašreizējās indikācijas šīs narkotikas ietver: kaulu fibroze, policitēmija Vera (PV), un kortikosteroīdu-refraktāras akūtas transplantāta-pret uzņēmējas slimība (gvhd). ASV tirgū narkotiku zīmola nosaukums ir Jakafi, ko pārdod Incyte; ārpus Amerikas Savienotajām valstīm, zāļu zīmols ir Jakavi, ko pārdod Novartis.

Pašlaik Incyte arī attīstās ruksolitiniba krēms, kas ir III fāzes klīniskajā attīstībā: (1) ārstēšanai pacientiem ar vieglu vai mērenu atopisko dermatītu (patiess-AD projekts), (2) ārstēšanai pusaudžu vitiligo pieaugušajiem (TRuE-V projekts). Incyte ir globālas tiesības attīstīt un komercializēt ruxolitiniba krēmu. Iepriekš publicētie II fāzes pētījuma dati liecināja, ka pacientiem, kuriem ir ruksolitiniba krēma terapijas grupa, bija ievērojami uzlabojusies sejas vitiligo smaguma indeksa rezultāts un sistēmiska vitiligo ādas bojājumu rekrāsojums, salīdzinot ar transportlīdzekļa kontroli (krēms bez zāļu) grupā. Ievērojami uzlabojumi. Šī gada februārī tika veiksmīgi izveidots ruxolitiniba krēma III fāzes projekts Atopiskā dermatīta gadījumā.

Ir vērts pieminēt, ka šā mēneša sākumā Novartis un incyte paziņoja par uzsākšanu III fāzes klīniskajā pētījumā (ruxcovid), lai izvērtētu saistību starp ruksolitiniba (jakafi/jakavi) kombinēto standarta aprūpes (SOC) terapiju un jaunu saistīts koronavīruss pneimoniju (covid-19) citokīnu vētra. Citokīnu vētra ir smaga imūnreakcija, kas var izraisīt elpceļu bojājumus COVID-19 pacientiem un dzīvībai bīstamas elpceļu komplikācijas. Šajā sadarbības pētījumā, Incyte būs sponsors Amerikas Savienotajās valstīs un Novartis būs sponsors pētījumos ārpus Amerikas Savienotajām valstīm.

Novartis un Incyte teica, ka lēmums uzsākt ruksolitinibu, lai ārstētu COVID-19 saistītas citokīnu vētras, pamatojas uz preklīniskiem pierādījumiem un sākotnējiem klīniskiem pierādījumiem, kas iegūti no neatkarīgiem pētījumiem, kas liecina, ka Jakafi/Jakavi var samazināt pacientu skaitu, kuriem nepieciešama intensīva aprūpe un mehāniskā ventilācija. Turklāt šo lēmumu apstiprina liels datu apjoms par Jakavi/Jakafi drošumu un efektivitāti tādās slimībās kā akūta transplantāta atgrūšanas slimība (GVHD) un mieloproliferatīvi audzēji. Ierosinātajā pētījumā novērtēs pacientus ar smagu COVID-19, ko izraisījusi jauna koronavīrusa (SARS-CoV-2) infekcija, un izmantos Jakavi/Jakafi kombinācijā ar standarta aprūpi (SoC) un salīdzinās to ar SoC.

Tā kā daudziem pacientiem ar smagām elpceļu slimībām (piemēram, pneimoniju), ko izraisa COVID-19, ir īpašības, kas atbilst pastiprinātai citokīnu vētrā un JAK-STAT ceļa aktivizēšanai, var spekulēt, ka ruksolitinibu var būt nozīme šo pacientu ārstēšanā.

Papildus Novartis un Incyte, Lilly paziņoja arī šajā mēnesī, ka tā ir sasniegusi vienošanos ar valsts institūts alerģijas un infekcijas slimību (NIAID) saskaņā ar valsts veselības institūtu (NIH), lai iekļautu mutvārdu JAK1/JAK2 inhibitors baricitinibs NIAID adaptācijas grupā no seksuāliem COVID-19 ārstēšanas pētījumiem veica pētījumu, lai novērtētu baricitiniba efektivitāti un drošumu kā potenciālu terapeitisku medikamentu tādu inpacientu ārstēšanā, kuriem diagnosticēta COVID-19. Pētījums tika uzsākts Amerikas Savienotajās valstīs šajā mēnesī, un plāno paplašināt uz citiem reģioniem, piemēram, Eiropā un Āzijā. Pētījums sagaida rezultātus nākamajos 2 mēnešos.

Ņemot vērā iekaisuma kaskādē COVID-19, baricitiniba pretiekaisuma aktivitāte tiek uzskatīta par iespējamu labvēlīgu ietekmi COVID-19 ārstēšanā, un ir vērts turpināt pētījumu COVID-19 pacientiem. (no Bioon.com)