Stūrakmens farmaceitiskā partnera plāns pabeidz Pralsetiniba slīdošo piemērošanu plaušu vēža ārstēšanai ASV FDA!

Cornerstone Pharmaceuticals partneris Blueprint Medicines nesen paziņoja, ka ir pabeidzis ritošā zāļu pieteikuma (slīdošā NDA) RET saplūšanas pozitīva nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) ārstēšanai iesniegšanu ASV Pārtikas un zāļu pārvaldei (FDA). Pieteikumam tiek piešķirta prioritāra izskatīšana. Kad būs iegūta prioritātes pārskata kvalifikācija, ierakstu pārskatīšana tiks pabeigta 6 mēnešu laikā. Klīnisko pētījumu dati rāda, ka pacientiem ar RET saplūšanas pozitīvu NSCLC, kuri nav saņēmuši iepriekšēju ārstēšanu un ir saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju, sākotnējās ārstēšanas objektīvā atbildes reakcija (ORR) ir 73% un 61 Attiecīgi% ar ilgstošu remisiju un vidējo remisijas ilgumu (DOR) nav sasniegti.

Projektējis Blueprint Medicines, pralsetinibs ir perorāls, spēcīgs un ļoti selektīvs RET saplūšanas un mutāciju inhibitors (ieskaitot paredzamās rezistences mutācijas). 2018 jūnijā CStone Pharmaceuticals ieguva ekskluzīvu trīs zāļu pralsetinib, avapritinib, fisogatinib atļauju izstrādei un tirdzniecībai Ķīnā (kontinentālajā daļā, Honkongā, Makao un Taivānā) no Blueprint Medicines, Blueprint Medicines saglabā attīstību citās. pasaules daļas un tiesības tirgot šīs trīs zāles.

Šī NDA lietojumprogramma ir balstīta uz datiem no I / II fāzes ARROW pētījuma. Šajā pētījumā pacienti ar RET saplūšanas pozitīvu NSCLC saņēma pralsetinibu vienu reizi dienā pa {{1}} mg. Šā gada janvāra sākumā publicētā neatkarīgā centrālā pārskata rezultāti parādīja, ka no {{2}}, {{3}} novembra datu iesniegšanas termiņš: (1) no 80 pacientiem ar RET saplūšanas pozitīvu NSCLC, kuri iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju, pralsetiniba terapijas objektīvās atbildes reakcijas koeficients (ORR) bija 6 1% (95% CI: 50 -7 2%); kopumā 95% pacientu bija audzēja sarukums, no kuriem 1 4% gadījumu bija pilnīga audzēja regresija, un vidējā DOR vēl nebija sasniegta (95% TI: {{4} } 1. 3 mēneši, nenovērtējams). (2) Starp 2 6 nesen ārstētiem (iepriekš neārstētiem) RET saplūšanas pozitīviem NSCLC pacientiem Pralsetiniba terapijas ORR bija 73% (95% TI: 5 {{ 16}} - 88%) un 1 2% pacientu sasniedza pilnīgu remisiju (CR). Visiem pacientiem audzējs saruka. (3) Drošums šajā pētījumā saskan ar iepriekšējiem ziņojumiem, pralsetinibs ir labi panesams, vairums nevēlamo notikumu ir 1 vai 2 pakāpes un tikai 4% no visiem ARROW pētījumā iesaistītie pacienti ir saistīti ar ārstēšanu Nevēlamie notikumi pārtrauca ārstēšanu ar pralsetinibu.

Pralsetiniba molekulārā struktūra

RET aktivētas saplūšanas un mutācijas ir galvenais slimību virzītājspēks daudziem vēža veidiem, ieskaitot NSCLC un MTC. RET saplūšana aptver apmēram 1-2% NSCLC pacientu un apmēram 10-20% pacientu ar vairogdziedzera papilomas karcinomu (PTC), savukārt RET mutācijas ietver apmēram 90% pacientu ar progresējošu MTC. Turklāt zemas frekvences RET izmaiņas tiek novērotas arī kolorektālā vēža, krūts vēža, aizkuņģa dziedzera vēža un citu vēža gadījumos, un RET saplūšana tiek novērota arī NSCLC pacientiem ar zāļu rezistenci un EGFR mutācijām.

Pašlaik nav apstiprinātu terapiju, kas varētu selektīvi vērsties pret RET ierosinātiem vēža veidiem, kaut arī klīniskajos pētījumos tiek vērtēta dažu apstiprinātu multi-kināžu inhibitoru (MKI) RET aktivitāte. Līdz šim klīniskā aktivitāte, kas attiecināta uz RET inhibīciju, nav apstiprināta šiem apstiprinātajiem MKI, ko var izraisīt nepietiekama RET inhibīcija un toksicitāte ārpus mērķa. Tāpēc steidzami nepieciešama precīza terapija, kas selektīvi vērsta uz RET izmaiņām un paredz zāļu rezistentas mutācijas, lai nodrošinātu ilgstošu klīnisku labumu.

Pralsetinibs ir perorāls (vienu reizi dienā) ļoti efektīvs un ļoti selektīvs medikaments, kas paredzēts kancerogēniem RET variantiem. Zāļu projektā tiek veikta pralsetiniba klīniskā izstrāde, lai ārstētu pacientus ar RET variantu nesīkšūnu plaušu vēzi, vairogdziedzera medulāro karcinomu un citiem cietiem audzējiem. Amerikas Savienotajās Valstīs FDA ir piešķīrusi pralsetiniba izrāvienu terapijas iecelšanu, lai ārstētu pacientus ar RET saplūšanas NSCLC, kas ir progresējusi ar platīnu saturošas ķīmijterapijas palīdzību, un RET mutācijas medulāro vairogdziedzera karcinomas (MTC) pacientiem, kuriem nepieciešama sistēmiska ārstēšana un nav alternatīvu ārstēšanas iespēju. .

Pralsetinibu izstrādāja Blueprint Medicines pētniecības grupa, pamatojoties uz patentēto savienojumu bibliotēku. Preklīniskajos pētījumos pralsetinibs vienmēr ir parādījis sub nanomolārus titrus pret visbiežāk sastopamajiem RET gēnu saplūjumiem, aktivācijas mutācijām un pret zālēm izturīgām mutācijām. Turklāt pralsetiniba selektivitāte RET ir ievērojami uzlabojusies, salīdzinot ar apstiprinātajiem multi-kināžu inhibitoriem, no kuriem RET efektivitāte ir palielinājusies vairāk nekā 90 reizes, salīdzinot ar VEGFR 2. Paredzams, ka, nomācot primārās un sekundārās mutācijas, pralsetinibs pārvarēs un novērsīs klīniskās rezistences veidošanos pret zālēm. Paredzams, ka šī terapija sasniegs ilgstošu klīnisku remisiju pacientiem ar dažādiem RET variantiem, un tai būs laba drošība.