Zinātnes apakšžurnāls: Uzvariet zāļu rezistenci un iznīciniet vēža šūnas!

Krūts vēzis, kas ir pirmais sieviešu slepkava veselības jomā, saslimstības un mirstības ziņā ieņem pirmo vietu starp sievietēm pasaulē. Krūts vēža slimnieku vidū aptuveni 75% cieš no estrogēna receptoru alfa (ERα) pozitīva krūts vēža. Šāda veida vēzis pašlaik nav ārstējams. Pat ja ir pieejama endokrīnā terapija, lai samazinātu tās atkārtošanos un mirstību, joprojām ir dažas audzēja šūnas, kurām ir iespēja izdzīvot, kas noved pie jaunas vai iegūtas rezistences pret zālēm primārajā audzējā un izraisa metastātisku vēzi.

Pašlaik zāļu rezistenta ERα pozitīva krūts vēža ārstēšana joprojām ir galvenā klīniskā problēma, un lielākā daļa pacientu ar metastātisku vēzi atkārtosies 7 gadu laikā. Tajā pašā laikā lielākā daļa tās imūnterapijas ir neveiksmīga. Tāpēc, ja nav alternatīvas ārstēšanas, metastātisks ERα pozitīvs krūts vēzis joprojām ir neapmierināta medicīniska vajadzība.

Nesen metastātiska ERα pozitīva krūts vēža klīniskās ārstēšanas pētījumi ir guvuši ievērojamu jaunu progresu. Pētniecības komanda no Ilinoisas universitātes Urbana-Champaign publicēja jaunu pētījumu zinātniskās tulkošanas medicīnā. Estrogēna receptoru saistīšana, lai uzlabotu a-UPR signalizācijas ceļu vēža šūnās, tādējādi nodrošinot, ka pretvēža zāles, visticamāk, nogalinās vēža šūnas. Šīs zāles var ne tikai ātri likvidēt 95–100% vēža šūnu, bet arī novērst vēža šūnu rezistenci pret zālēm un kavēt vēža atkārtošanos.

Pirmkārt, šis pētījums veica in vitro testu ar ErSO. Testa rezultāti rāda, ka ErSO var aktivizēt paredzamo nesalocīto olbaltumvielu reakciju (a-UPR) in vitro un izraisīt ātru un selektīvu ERα pozitīvu krūts vēža šūnu nekrozi.

Pēc tam pētnieki veica in vivo eksperimentus ar ErSO vairākos preklīniskos ortotopiskos un metastātiskos peles modeļos, kuros ir dažādu cilvēka krūts vēža šūnu līniju ksenotransplantāti vai no pacienta iegūti krūts audzēji. Testa rezultāti rāda, ka ErSO būtiski ietekmē lielus audzējus (~ 300-400mm3). ErSO ievada vienu reizi dienā (perorāli, 40 mg/kg, 21 dienu). Audzēja samazināšanās ātrums visos gadījumos pārsniedz 90%, un 6 pelēm Četrām no tām nebija konstatējamu audzēju. Mainīgās devas pētījumi parādīja, ka, lietojot ErSO reizi nedēļā intravenozi vai perorāli, lietojot vislielāko devu, audzējs pilnībā atkāpās.

Pētnieki arī pārbaudīja ErSO spēju izraisīt mutantu ERα audzēju regresiju. Viņi izmantoja luciferāzi, lai pelēm transfektu T47D un MCF-7 krūts vēža šūnas, kas satur Y537S vai D538G mutācijas, un sadalīja peles četros TYS, TDG, MYS un MDG četros modeļos. Pēc 7-14 dienu pētījumiem visaptveroši dati no četriem audzēja ksenotransplantāta peles modeļiem parādīja, ka 38 no 39 audzējiem bija regresējuši līdz vairāk nekā 95%, un 18 no tiem bija regresējuši līdz nenosakāmam līmenim.

Pēc tam pētnieki novērtēja, vai ErSO izraisīja ilgstošu reakciju TYS peles modelī. Testa rezultāti parādīja, ka 6 mēnešu laikā pēc ārstēšanas ar ErSO pārtraukšanas nevienai no pelēm nebija audzēja atkārtošanās. Pēc tam, kad peles saņēma neoptimālu ErSO devu, audzēji parādīja gandrīz pilnīgu regresiju, bet atjaunotie audzēji joprojām bija pilnīgi jutīgi pret otro ErSO ārstēšanas ciklu. 16 no 17 atkārtotiem audzējiem izzuda vairāk nekā 95%. Vienpadsmit ir izbalējušas, lai tās nebūtu nosakāmas.

Lai novērtētu ErSO efektivitāti attiecībā uz neviendabīgiem, mutantiem ERα cilvēka krūts audzējiem, pētnieki izmantoja no hormoniem neatkarīgu PDX modeli ar nosaukumu ST941/HI. PDX modelim ir ERαY537S mutācija, un tas ir zemu ekspresijas ERα pozitīvs audzējs. Pēc 14 dienu ilgas perorālas ErSO terapijas ST941/HI audzēji izzuda, un 6 no 10 pelēm neatklāja audzēja recidīvu pat 30 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Tā kā audzēji, kas izplatījušies uz citām ķermeņa daļām, ir atbildīgi par vairuma krūts vēža slimnieku nāvi, šajā pētījumā tika pētīta arī ErSO spēja iznīcināt audzējus galvenajās metastātiskajās vietās. Pētnieki novēroja pelēm ar plašu plaušu metastāzi, ko izraisīja astes vēnu injekcija, perorāls ErSO katru dienu, ārstēšana 7 dienas, audzējs pelēm pilnībā samazinājās un pēc 4 mēnešiem neatkārtojās. Tajā pašā laikā ārstēšana ar ErSO pilnībā atrisināja arī divu asiņu vēnu injicētu ksenotransplantātu peļu lielos kaulu un galvaskausa metastātiskos audzējus. Tas parāda, ka ErSO terapija var ievērojami samazināt metastātiskā vēža slogu.

Jaunā mazo molekulu zāle ErSO šajā pētījumā var ne tikai izraisīt audzēja regresiju, novērst vēža atkārtošanos un metastāzes, bet arī kavēt audzēja rezistences veidošanos. Šajā pētījumā vairāk nekā 100 pelēm, kas tika ārstētas ar ErSO, pētnieki nenovēroja ErSO rezistentus audzējus. Pat ja ir recidīvs, atkārtots audzējs joprojām ir pilnīgi jutīgs pret ErSO atkārtotu ārstēšanu. Salīdzinot ar inhibitoru pretvēža terapiju, ErSO mazās molekulas var izraisīt krūts audzēja regresiju, pārmērīgi aktivizējot audzēja šūnu aizsardzības ceļus, ko var raksturot kā pavisam jaunu pretvēža stratēģiju, kas nodrošinās jaunu pētījumu perspektīvu vēža ārstēšanai ar zināmiem mērķiem . .