Sanofi Pompe Disease Otrās paaudzes enzīmu aizstājterapija Avalglucosidase Alfa Head-to-head III fāzes Klīniskie panākumi!

Sanofi nesen paziņoja par pozitīvajiem rezultātiem, kas iegūti, veicot III fāzes COMET pētījumu par enzīmu aizstājterapiju (ERT) avalglukozidāzes alfa (neoGAA). Dati liecināja, ka zāles uzrādīja klīniski nozīmīgu uzlabojumu galvenās izpausmes vēlīnās parādīšanās Pompe slimība (LOPD) (nekārtība sakopoja elpošanu un samazinātu mobilitāti). Pētījums sasniedza arī primāro mērķa kritēriju: LOPD pacientiem alfa avalglukozidāze uzrādīja līdzvērtīgu maņu līmeni, salīdzinot ar standarta aprūpes zālēm Lumizyme (alfa alglukozidāze, aglukozidāze alfa). Šie dati būs pamats gaidāmajai globālajai regulatīvai iesniegšanai šā gada otrajā pusē. Iepriekš ASV FDA ir piešķīrusi avalglukozidāzi alfa izrāvienu narkotiku kvalifikācijas (BTD) un fast-track kvalifikācijas (FTD) ārstēšanai Pompe slimību.

COMET ir randomizēts, dubultmaskēts, "head-to-head" III fāzes pētījums, kurā piedalījās 100 bērni un pieaugušie ar LOPD, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu 56 centros 20 valstīs. Pētījumā šie pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti divās grupās un saņēma intravenozu 20 mg/kg alfa avalglukozidāzes vai 20 mg/kg aglukozidāzes alfa (standarta aprūpes) intravenozu infūziju ik pēc 2 nedēļām 49 nedēļas. Pēc 49 nedēļām pacienti, kuri saņēma standarta aprūpi, 20 mg/kg pārgāja uz atklātu ārstēšanu ar alfa avalglukozidāzi. Pētījuma galvenais mērķa kritērijs bija: prognozētais piespiedu vitālās kapacitātes (FVC) procentuālais daudzums, kas tika prognozēts labā stāvoklī, lai novērtētu elpošanas muskuļu funkcijas izmaiņas.

Dati liecina, ka, salīdzinot ar standarta aprūpes zālēm (95% TI, -0,13/4,99), pacientiem, kuri saņēma alfa avalglukozidāzi, prognozētais FIS procentuālais daudzums palielinājās par 2,4 procentpunktiem, un skaitliskais elpošanas funkcijas uzlabojums pārsniedza pētījuma projekta nemazākumu. indekss (p=0,0074).

Primārais mērķa kritērijs arī noteica pārākumu, kas liecina, ka alfa avalglukozidāzes priekšrocība nebija statistiski nozīmīga (p=0,0626). Tāpēc saskaņā ar pētniecības programmas hierarhisko sistēmu nav oficiāla statistiskā testa visiem sekundārajiem beigu punktiem.

Galvenais sekundārais mērķa kritērijs šajā pētījumā bija 6 minūšu pārbaudes (6MWT) tests, lai mērītu mobilitāti. Ar alfa avalglukozidāzi ārstētie pacienti bija par 30 metriem vairāk nekā pacientiem, kuri saņēma standarta aprūpes medikamentus (95% TI: 1,33-58,69). Citos sekundārajos mērķa kritērijos vērtēja elpošanas muskuļu izturību, motoro funkciju un dzīves kvalitāti.

Turklāt iepriekš noteiktā sākotnējā analīzē tika novērtēts paredzamais FVC procentuālais daudzums un 6MWT pacientiem, kuri pētījuma atklātā paplašināšanās periodā pārgāja no standarta zāles uz avalglukozidāzi alfa ārstēšanā. Secīgas iekļaušanas dēļ sākotnējā analīzes laika punktā: 97 nedēļas 20 no 49 pārveidotiem pacientiem bija paredzami FVC procentu dati un 21 pacientam bija 6MWT dati. No šiem pacientiem, kuriem tika pārveidota, alfa avalglukozidāze uzlaboja FVC (95% TI: -1,95/2,25) par 0,15 punktiem un 6MWT (95% TI: -3,87/50,51) par 23,32 metriem.

Alfa avalglukozidāzes drošums ir salīdzināms ar standarta aprūpes zālēm. 49 nedēļu dubultmaskētā perioda laikā 44 pacientiem alfa avalglukozidāzes grupā un 45 pacientiem standarta aprūpes grupā radās blakusparādības (AE). Avalglukozidāzes alfa grupā bija 6 nopietnas blakusparādības un standarta terapijas grupā – 7. Alfa avalidāzes grupā bija mazāk pacientu ar smagām blakusparādībām (SAE) (8 pacienti, ieskaitot 1 iespējamu ar ārstēšanu saistītu SAE) nekā standarta aprūpes grupā (12 pacienti, ieskaitot 3 iespējamās ar ārstēšanu saistītās SAE).

Standarta aprūpes grupā 4 pacientiem bija blakusparādības, kuru dēļ pētījuma pārtraukšana izraisīja pētījuma pārtraukšanu, un 1 pacients nomira no akūta miokarda infarkta (nav saistīts ar ārstēšanu) nevēlams notikums. Alfa avalglukozidāzes grupā pacienti nepārtrauca vai nenomira. Alfa avalglukozidāzes grupa (25,5%) bija vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija, kas noteikta protokolā, nekā standarta aprūpes grupā (32,7%). Imunogenitātes dati pašlaik tiek analizēti un tiks paziņoti nākamajā medicīnas konferencē.

Dr Jordi Diaz-Manera, profesors neiromuskulāro slimību, translational medicine un ģenētika, John Walton muskuļu distrofija Pētniecības centrs, Universitāte Newcastle, UK, teica: "Pompejas slimība pakāpeniski pasliktinātmuskuļus un padarīt cilvēkus vājus. Svarīgi, ka potenciāls Jaunā ārstēšanas shēma ļaus pacientiem sasniegt klīniski nozīmīgus uzlabojumus vairākos elpošanas un motorās funkcijas mērījumos. NO III fāzes COMET pētījuma rezultāti ir ļoti iepriecinoši, un arvien vairāk klīnisko pierādījumu ir pievienoti, lai pierādītu, ka avalglukozidāze alfa ir potenciāls, lai nodrošinātu jaunas ārstēšanas iespējas, risinot raksturīgos simptomus šīs slimības."

John Reed, MD, Sanofi pasaules vadītājs pētniecības un attīstības, sacīja: "Mēs esam gandarīti, ka avalglucosidase alfa ir parādījusi klīniski nozīmīgu uzlabojumu elpošanas funkcijas un aktivitātes, ko mēra ar pieņemtajiem standarta prognostic rādītājiPompe slimību. Šie rezultāti uzsver mūsu mērķi izmantot alfa avalglukozidāzi kā jaunu Pompe slimības aprūpes standartu."

Pompejas ceļš (attēla avots: foodnhealth.org)

Pompe slimību izraisa ģenētiskie defekti vai lizosomālās enzīma skābes alfa- glikozidāzes (GAA) disfunkcija, kā rezultātā muskuļos (ieskaitot proksimālos muskuļus un diafragmu) uzkrājas glikogēna slimība, kas galu galā izraisa progresējošu un neatgriezenisku muskuļu bojājumu. Šī retā slimība skar aptuveni 50.000 cilvēku visā pasaulē, un var izpausties jebkurā vecumā no zīdaiņiem līdz vēlu pieaugušā vecumā. Pompeii slimība parasti tiek klasificēta kā vēlīnā Pompe slimība (LOPD) vai zīdaiņa Pompe slimība (IOPD). Pacientiem ar LOPD parasti parādās no pirmā dzīves gada līdz vēlam pieauguša cilvēka vecumam. LOPD raksturīgie simptomi ir pavājināta elpošanas funkcija un skeleta muskuļu vājums, kas bieži izraisa slodzes spēju traucējumi. Pacientiem parasti ir nepieciešams ratiņkrēsls, lai palīdzētu pārvietoties, vai arī viņiem var būt nepieciešama mehāniska ventilācija, lai palīdzētu elpot. Elpošanas mazspēja ir visbiežākais nāves cēlonis pacientiem ar Pompe slimību. Ja Pompe slimība ir klasificēta kā IOPD, simptomi sāk parādīties pirms viena vecuma. Papildus skeleta muskuļu vājums, sirds funkcijas arī parasti ietekmē.

Pompejas enzīmu aizstājterapijas (ERT) mērķis ir ievadīt enzīmus (GAA) muskuļu šūnu lisososososos, lai aizstātu trūkstošo vai bez GAA. GAA ir enzīms, kas nepieciešams, lai novērstu glikogēna uzkrāšanos muskuļos. Alfa avaloglucosidase ir Pompe slimība ERT, kuras mērķis ir uzlabot fermentu piegādi muskuļu šūnām, īpaši skeleta muskuļiem. Salīdzinot ar standarta aprūpes zālēm alfa alglukozidāzi (Aglukozidāze alfa), mannozes- 6- fosfāta (M6P) saturs alfa avaloglikosidāzi palielinās aptuveni 15 reizes, mērķis ir palīdzēt palielināt šūnu enzīmu uzsūkšanos un glikogēna uzsūkšanos mērķa audos Clear. Šīs atšķirības klīniskā nozīme nav apstiprināta.

Lumizyme (glikozidāzes alfa) ir pirmās paaudzes ERT, ko izstrādājis Sanofi un ir apstiprināts Pompe slimības ārstēšanai. alfa avaloglucosidase ir otrās paaudzes glikozidāzes alfa (alfa alglukozidāze) ERT, kas īpaši izstrādāts, lai uzlabotu receptoru mērķēšanu un enzīmu uzsūkšanos, lai uzlabotu glikogēna klīrensu, lielāku afinitāti pret M6P receptoriem uz muskuļu šūnām un uzlabotu glikozidāzes αosidase klīnisko efektivitāti. Preklīniskajos pētījumos alfa avaloglucosidāze uzrādīja aptuveni 5 reizes lielāku par aglukozidāzes α efektivitāti audu glikogēna samazināšanā. Pompe slimības peles modelī alfa avaloglucosidāze uzrādīja līdzīgu substrāta līmeņa samazināšanos, lietojot piekto aglukozidāzes alfa devu.