Pfizer 2 JAK inhibitori (abrocitinibs, tofacitinibs) Pārskats ASV atlikts!

Pfizer nesen paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir paziņojusi uzņēmumam, ka tā neārstēs jaunas paaudzes perorālo JAK1 inhibitoru.abrocitinibs(100 mg, 200 mg) Recepšu zāļu lietošanas likuma (PDUFA) mērķa datumā Jauns zāļu pieteikums (NDA) pieaugušajiem un pusaudžiem (≥ 12 gadus veci) ar vidēji smagu vai smagu atopisko dermatītu (AD), perorāls JAK inhibitors Xeljanz/ Xeljanz XR (tofacitinibs) pieaugušo aktīvās mugurkaula ankilozējošās slimības ārstēšanai Yan (AS) Jauno zāļu papildu pieteikums (sNDA) pieņēma pārskatīšanas lēmumu.

FDA minēja, ka aģentūra pārskata Pfizer pēcreģistrācijas pētījumu ORAL Surveillance, kurā tiek novērtēts perorālā Jtofacitinib (tofacitinib) un TNF inhibitoru drošums vidēji smaga vai smaga reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanā pieaugušajiem. Pētījuma rezultātu pārskatīšana bija faktors, kas kavēja zāļu pārskatīšanu. Saskaņā ar paziņojumu 2021. gada 7. aprīlī FDA iepriekš ir pagarinājusi PDUFA mērķa datumu līdz 2021. gada trešā ceturkšņa sākumam.

Maikls Korbo, Pfizer Global Product Development iekaisuma un imunoloģijas attīstības direktors, sacīja:&"Mēs joprojām esam pārliecināti par abroctiniba un Xeljanz ieguvumu un riska profilu. Abas zāles ir pierādītas spēcīgos klīniskajos pētījumos. Daudziem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu atopisko dermatītu vai aktīvu ankilozējošo spondilītu ir ierobežotas ārstēšanas iespējas. Mēs ceram uz FDA ziņām, jo ​​mēs smagi strādājam, lai šīs svarīgās iespējamās ārstēšanas iespējas sniegtu piemērotiem pacientiem."

Īpaši vērts pieminēt, ka papildus diviem iepriekš minētajiem JAK inhibitoriem, ko minēja Pfizer, FDA nesen ir lietojusi arī AbbVie' perorālo JAK1 inhibitoru Rinvoq (upadacitinibs) sNDA ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu AD un Eli Lilly' perorālo JAK1 inhibitoru Olumiant (ķīniešu tirdzniecības nosaukums: Ai Leming, parastais nosaukums: baricitinibs, baritinibs) sNDA vidēji smagu līdz smagi AD pieaugušie pacienti ir izdevuši paziņojumu par atlikšanu.

Visi šie kavējumi ir saistīti ar FDA veikto JAK inhibitoru drošības pārskatu. JAK inhibitori ir daudzsološa ārstēšanas metode, ko var izmantot dažādu autoimūnu slimību ārstēšanai, taču šādas zāles ir apšaubītas drošības apsvērumu dēļ.

Šā gada janvārī Pfizer paziņoja pēcreģistrācijas drošības pētījuma ORAL Surveillance (A3921133, NCT02092467) provizoriskos sākotnējos parametru rezultātus. Dati rāda, ka pētījums neatbilda iepriekš noteiktajiem nenovēršamības kritērijiem: Xeljanz ir mazāk drošs nekā TNF inhibitori attiecībā uz galvenajiem nevēlamajiem kardiovaskulārajiem notikumiem (MACE) un ļaundabīgiem audzējiem (izņemot ne-melanomas ādas vēzi [NMSC]).

Atšķirībā no citiemtofacitinibspētījumos, ORAL uzraudzības pētījumā īpaši novērtēts kardiovaskulāro notikumu un ļaundabīgo audzēju risks. Tādēļ subjektiem skrīninga laikā ir jābūt 50 gadus veciem vai vecākiem, un tiem jābūt vismaz vienai papildu sirds un asinsvadu sistēmai. Riska faktori (piemēram, pašreizējā smēķēšana, augsts asinsspiediens, augsts holesterīna līmenis, diabēts, sirdslēkme, koronāro sirds slimību ģimenes anamnēze, ekstra-locītavu reimatoīdais artrīts). Turklāt, lai kvalificētos pētījumam, visiem subjektiem bija arī jāsaņem nepietiekama reakcija uz ārstēšanu ar metotreksātu. Pašlaik Pfizer turpina sadarbību ar ASV FDA un citām regulatīvajām aģentūrām, lai pārskatītu visus rezultātus un analīzi.

abrocitinibsir perorāla maza molekula, kas var selektīvi inhibēt Janus kināzi 1 (JAK1). Tiek uzskatīts, ka JAK1 inhibīcija regulē dažādus citokīnus, kas iesaistīti atopiskā dermatīta (AD) patofizioloģiskajā procesā, ieskaitot interleikīnu (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 un aizkrūts dziedzera stromas limfocītu veidošanos Veģetārietis (TSLP) ). Amerikas Savienotajās Valstīs 2018. gada februārī FDA piešķīra abrocitiniba izrāvienu terapijas apzīmējumu (BTD) vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta (AD) ārstēšanai.

Piemērošanaabrocitinibsvidēji smagas vai smagas AD ārstēšanai ir balstīta uz datiem no spēcīgā 3. fāzes JADE globālās klīniskās attīstības projekta. Šajā projektā, salīdzinot ar placebo, abrocitinibam bija statistisks pārākums ādas bojājumu noņemšanā, slimības diapazonā un smagumā, un arī niezes simptomi strauji uzlabojās (jau otrajā nedēļā). Abrocitinibs arī uzrādīja pastāvīgu drošību pētījumos un parasti bija labi panesams.

Xeljanz/Xeljanz aktīvā farmaceitiskā viela irtofacitinibs, kas ir perorāls JAK inhibitors, kas var selektīvi inhibēt JAK kināzi un bloķēt JAK/STAT ceļu, kas ir signāls, ko stimulē citokīni. Transdukcijas ceļi ir iesaistīti daudzos svarīgos bioloģiskos procesos, piemēram, šūnu proliferācijā, diferenciācijā, apoptozē un imūnsistēmas regulēšanā.

Xeljanz tika apstiprināts ASV 2012. gadā un ir pirmais JAK inhibitors tirgū. Zāles lieto iekšķīgi divas reizes dienā. Pašlaik Xeljanz ir apstiprināts Amerikas Savienotajās Valstīs 4 indikācijām: (1) vidēji smagu vai smagi aktīvu reimatoīdā artrīta (RA) pieaugušu pacientu ārstēšana; (2) aktīva psoriātiskā artrīta (PsA) ārstēšana Pieaugušiem pacientiem; (3) pieaugušu pacientu ārstēšana ar vidēji smagu vai smagu čūlaino kolītu (UC); (4) Ārstēšana bērniem un pusaudžiem ar juvenilu idiopātisku artrītu (pcJIA) ≥ 2 gadus veci ar aktīvu poliartikulāru slimību gaitu.

Kopš 2012. gada Xeljanz ir veicis pētījumus vairāk nekā 50 klīniskos pētījumos visā pasaulē, tostarp vairāk nekā 20 pētījumos ar RA pacientiem, un vairāk nekā 300 000 pieaugušu pacientu visā pasaulē (lielākā daļa no tiem ir RA pacienti).