PARP inhibitora Olaparib prostatas vēža tirgus pieteikums saņem prioritāru pārskatu

Janvārī 20, 20 20, AstraZeneca un Merck paziņoja, ka Lynparza (olaparib) papildu zāļu pieteikums ir pieņemts un Amerikas Savienotajās Valstīs ir piešķirts prioritārs pārskatīšanas statuss metastātiskam kastrācijas izturīgam prostatas vēzim (mCRPC). , pārnēsājot kaitīgus vai aizdomās turētus pacientus ar kaitīgām cilmes joslām vai homologām rekombinācijas gēnu mutācijām (HRRm), kuri progresējuši pēc iepriekšējas ārstēšanas ar jaunām hormonu zālēm. PDUFA datums ir noteikts 20 20 otrajam ceturksnim.

FDA 0010010 # 39 prioritāšu pārskatīšana ir balstīta uz 3 PROfound izmēģinājuma posma rezultātiem, kas tika paziņoti ESMO konferencē 2019. PROfound izmēģinājuma rezultāti liecina, ka Lynparza ir ievērojams slimības progresēšanas vai nāves risks, pamatojoties uz riska attiecību 0. 34 (p 0010010 lt; 0. 0001), salīdzinot ar abiraterons vai enzalutamīds mCRPC pacientiem ar BRCA 1 / 2 vai ATM mutācijām. Izmēģinājuma galvenais rezultāts bija 66% samazinājums. Izmēģinājums arī parādīja, ka kopējā mCRPC pacientu ar HRR mutācijām (HRRm) (pacienti ar BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 vai 1 {{9} pacientu populācijā } citas HRRm gēna mutācijas), balstoties uz riska attiecību 0. 49 (p 0010010 lt; 0. 0001), Lynparza samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku par {{ 21}}%, salīdzinot ar abirateronu vai enzalutamīdu, pētījumu galveno sekundāro parametru. Lynparza drošuma un panesamības īpašības PROfound pētījumā atbilst tām, kas novērotas iepriekšējos klīniskajos pētījumos. PROfound ir pirmais agresīvās fāzes 3 pētījums, kurā tiek pārbaudīta mērķtiecīga terapija prostatas vēža pacientiem ar biomarkeru izvēli.

PROfound ir perspektīvs, daudzcentru, randomizēts, atklātas fāzes 3 pētījums, kas paredzēts, lai novērtētu Lynparza 0010010 # 39 slimības progresēšanu salīdzinājumā ar enzalutamīdu vai abirateronu pēc iepriekšējas ārstēšanas ar jaunu hormonu pretvēža terapiju, un tajā pašā Efektivitāte un drošums metastātiskam kastrācijas izturīgam prostatas vēža (mCRPC) pacientiem ar 15 gēnu mutācijām, kas saistīti ar avota-rekombinantā remonta (HRR) ceļu, ieskaitot BRCA 1 / { {7}}, bankomāts un 12 CDK. Dzīvildze bez radioloģiskas progresēšanas (rPFS) pacientiem ar mRCARPC ar primāru BRCA 1 / 2 vai ATM mutāciju. Galvenais sekundārais galapunkts bija HRRm gēna rPFS (BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 un 1 1 citi HRRm gēni). Rezultāti parādīja, ka Lynparza bija statistiski un klīniski nozīmīgs primārā mērķa parametra izdzīvošanas bez radioloģiskas progresēšanas (rPFS) uzlabojums, uzlabojot vidējo izdzīvošanas laiku līdz bez slimības progresēšanai MCRPC pacientiem ar BRCA 1 / {{7} } vai ATM mutācijas uz 7. 4 mēnešiem. Ar abirateronu vai enzalutamīdu ārstēto pacientu vidējais izdzīvošanas laiks bija 3. 6 mēneši, un slimības progresēšanas vai nāves risks tika samazināts par 66% (HR 0,3 4 [95% CI, 0,25-0. 47], p 0010010 lt; 0. 0001). Pētījums sasniedza arī galvenos rPFS sekundāros mērķa rādītājus kopējā HRRm populācijā, Lynparza samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku par 51%, bet vidējā rPFS uzlabojās par 5. 8 mēnešiem. salīdzinot ar pacientiem, kuri saņem abirateronu vai enzalutamīdu. RPFS bija 3. 5 mēneši (HR 0. 49 [95% CI, 0,38-0. 63], p 0010010 lt; 0. 0001).

Prostatas vēzis ir otrais visizplatītākais vēzis vīriešiem ar aptuveni 1. 3 miljoniem no jauna diagnosticētu gadījumu visā pasaulē {{{{{{13 {}}}}}} ar augstu mirstības līmeni. . Prostatas vēža rašanos bieži veicina vīriešu dzimumhormoni, kurus sauc par androgēniem, ieskaitot testosteronu. Kaut arī androgēnu atņemšanas terapijas izmantošana bloķē vīriešu dzimumhormonu iedarbību, mCRPC joprojām rodas, kad prostatas vēzis aug un izplatās uz citām ķermeņa daļām. Apmēram 1 0 - {{{{{13 {}}}} 0% vīriešu ar progresējošu prostatas vēzi attīstīsies CRPC 5 gadu laikā, no kuriem vismaz 84% ir metastāzes PTAC diagnosticēšanas laiks. Starp vīriešiem, kuriem PTAC diagnozes laikā nebija metastāžu, 33%, visticamāk, metastāzes attīstīsies divu gadu laikā. Neskatoties uz pieaugošo ārstēto vīriešu skaitu ar mCRPC, 5 gadu izdzīvošanas rādītājs joprojām ir zems. Metastātiska prostatas vēža gadījumā aptuveni 20% - {{12}} 5% pacientu būs DNS remonta gēna defekti. Visizplatītākās ir BRCA 1 un BRCA 2 gēnu mutācijas. Pie citām ģenētiskām mutācijām pieder PALB {{{12}}, ATM un CDK1 {{12}}. HRR ir DNS labošanas process, kas ļauj ļoti precīzi un bez kļūdām labot bojāto DNS divkāršu virkņu pārrāvumu un savstarpēju virkņu šķērssavienojumu veidā utt. Nepareizi izlabojot DNS bojājumus, rodas genoma nestabilitāte un tā veicina vēža rašanos. HRR trūkums izraisa traucētu spēju labot bojāto DNS un ir raksturīgs vēža šūnām, un tas ir mērķis PARP inhibitoriem, piemēram, Lynparza. PARP inhibitori bloķē DNS bojājumu novēršanu, notverot PARP (izraisot replikācijas dakšiņu apstāšanos un izraisot to sabrukšanu) un DNS divkāršo virkņu pārtraukumus (tādējādi izraisot vēža šūnu nāvi), kas saistās ar DNS vienas virknes pārtraukumiem.

Lynparza (olaparibs) ir pirmās klases PARP inhibitori un pirmā mērķtiecīgā terapija DNS defektu atjaunošanas (DDR) ceļa defektu, piemēram, BRCA 1 un / vai BRCA 2 , mutāciju novēršanai. PARP inhibīcija ar Lynparza izraisīs PARP sagūstīšanu, kas saistās ar vienas virknes DNS pārtraukumiem, replikācijas dakšu stagnāciju, sabrukšanu un DNS dubultās virknes pārtraukumiem un vēža šūnu nāvi. Pirmoreiz FDA apstiprināja Lynparza 2014 decembrī, lai ārstētu pacientus ar progresējošu olnīcu vēzi, kuriem ir BRCA cilmes līnijas gēna mutācijas, kļūstot par 0010010 # 39 pasaulē pirmo apstiprināto PARP inhibitoru, un tagad ir saņēmusi FDA apstiprinājumu olnīcu vēža, olvadu vēža un vēderplēves vēža, krūts vēža, aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai.

2018 augustā Lynparza (firmas nosaukums Lipitor) tika apstiprināts tirdzniecībai Ķīnā, un tas ir arī pirmais Ķīnā ieviestais jaunais olnīcu vēža mērķis. Pirms nedēļas Olaparib kombinētās terapijas pirmās līnijas uzturošajai terapijai tika dota prioritāte pacientiem ar specifisku progresējošu olnīcu vēzi. PDUFA datums ir noteikts arī uz 2020 otro ceturksni.