Novartis Tafinlar + Mekinist mērķtiecīga terapija uz vienu gadu: 5 gadu izdzīvošanas rādītājs bez atkārtošanās - 52%

Novartis nesen paziņoja, ka Melanoma Milestone Phase 3 COMBI-AD pētījuma rezultāti ir publicēti New England Journal of Medicine (NEJM). Rezultāti parādīja, ka augsta riska pakāpes BRAF mutācijas pozitīvās melanomas pacientiem pēc ķirurģiskas melanomas noņemšanas mērķtiecīgā kombinētā terapija Tafinlar (dabrafenibs) un Mekinist (trametinibs) pēcoperācijas adjuvantā terapijā var nodrošināt ilgstošu un ilgstošu bezatkārtošanos. izdzīvošanas (RFS) ieguvumi: Vairāk nekā puse (52%) pacientu izdzīvoja 5 gadu laikā bez recidīva.

COMBI-AD ir pirmais pētījums, kas parāda, ka mērķtiecīga terapija tiek izmantota kā palīgterapija augsta riska BRAF III pakāpes mutantu melanomas ārstēšanai, lai parādītu 5 gadu izdzīvošanas ieguvumu bez atkārtošanās: Salīdzinot ar placebo, mērķtiecīga Tafinlar kombinācija {{ 4}} Mekinists var atkārtoties. Vai arī samaziniet nāves risku par 49%. Atjauninātie dati arī parādīja, ka Tafinlar + mekinistu mērķauditorijas kombinācija arī uzlaboja izdzīvošanu bez attālām metastāzēm, kas ir pētījuma sekundārais galarezultāts.

Visā pasaulē katru gadu tiek diagnosticēts vairāk nekā 285 000 melanomas gadījumu, un apmēram pusei no tiem ir BRAF mutācijas. Pacientiem ar melanomas III stadiju, kuriem tiek veikta operācija, var būt atkārtošanās risks, jo melanomas šūnas pēc operācijas var palikt ķermenī. Attiecīgie pētījumi ir parādījuši, ka pacientiem ar augsta riska melanomas III pakāpi vairums recidīvu parasti notiek 5 gadu laikā. Jaunākie COMBI-AD atklājumi papildina arvien jaunus pierādījumus, kas apstiprina, ka Tafinlar + Mekinist ir liela klīniskā vērtība augsta riska BRAF mutanta melanomas III pakāpes riska adjuvantā ārstēšanā.

Dr Džefs Legoss, Novartis Oncology vecākais viceprezidents un onkoloģisko zāļu izstrādes vadītājs, sacīja: “Augsta riska pakāpes melanomas pacientiem piecu gadu neatkārtošanās mērķa sasniegšana ir pamatīgs brīdis. Tafinlar + Mekinist mērķtiecīgā kombinācija palīdzēs pacientiem un ārstiem pārdomāt progresējošas melanomas ārstēšanas iespējas. Mēs lepojamies ar tālejošajiem un ilgstošajiem ieguvumiem, ko demonstrēja COMBI-AD, un pateicamies pacientiem, pētniekiem un viņu ģimenēm, kas piedalījās šajā klīniskajā pētījumā."

COMBI-AD ir dubultas grupas, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, III fāzes pivotāls pētījums, kurā kopumā piedalījās 870 pacienti, kuriem ir pabeigta ķirurģiska rezekcija un kuri nav saņēmuši pretvēža ārstēšanu, apstiprina histoloģija, BRAF V600E / K Pacienti ar mutāciju pozitīvu, augsta riska pakāpi (IIIa stadija [limfmezglu metastāze> 1mm], IIIb vai IIIc stadija) ādas melanoma. Pētījumā pacienti pēc nejaušības principa tika piešķirti saņemt Tafinlar (150 mg divas reizes dienā) + Mekinist (2 mg QD) kombinēto terapiju (n=438) vai atbilstošo placebo (n=432) pēcoperācijas adjuvanta ārstēšanai, un ārstēšana bija līdz vienam gadam. Pētījumā melanomas inscenējums tika novērtēts saskaņā ar AJCC vadlīniju 7. izdevumu. Primārais galarezultāts bija dzīvildze bez recidīviem (RFS), un sekundārie galarezultāti ietvēra kopējo dzīvildzi (OS), dzīvildzi bez attālām metastāzēm, bez recidīviem analīzi un drošību.

Piecu gadu (60 mēnešu) novērošanas rezultāti ir iegūti no prospektīvās analīzes, kurā tika iekļauti 870 pacienti ar BRAF V600 mutantu melanomu, kuri pēc operācijas tika ārstēti ar Tafinlar + Mekinist, kas bija garākais starp III pakāpes grupu melanomas pacienti, kuri saņem mērķtiecīgu palīgterapiju Pēcpārbaude un vislielākais datu kopums.

Rezultāti parādīja, ka 5 gadu datu atslēgšanas laikā: (1) 52% (95% TI: 48–58%) no Tafinlar + Mekinist ārstēšanas grupas izdzīvoja bez recidīva, un 36% (95% TI: 32-41) placebo grupā). (2) Vidējais RFS Tafinlar + Mekinist terapijas grupā (tas ir, laiks, kurā 50% pacientu joprojām ir dzīvi bez atkārtošanās) nav sasniegts (NR; 95% TI: 47,9 mēneši-NR ), un vidējā RFS placebo grupā ir 16,6 mēneši (95% TI: 12,7-22,1 mēnesis). (3) Salīdzinot ar placebo, Tafinlar + Mekinist terapija samazināja atkārtošanās vai nāves risku par 49% (HR=0,51; 95% TI: 0,42, 0,61).

Apakšgrupu analīze parādīja, ka saskaņā ar AJCC-7 pakāpeniskā standarta novērtējumu RFS ieguvumi visām apakšstacijām (IIIa / b / c) bija aptuveni līdzīgi. Pacientiem, kurus ārstēja ar Tafinlar + Mekinist, 5 gadus ilga dzīvildze bez metastāzēm (DMFS) bija 65% (95% TI: 61-71%), salīdzinot ar 54% (95% TI, 49- 60%) placebo grupā.

Pašlaik COMBI-AD pētījumā tiek vērtēts vispārējās izdzīvošanas (OS) sekundārais galapunkts; OS analīze pirmās starpposma analīzes laikā parādīja, ka 3 gadu OS rādītājs Tafinlar + Mekinist terapijas grupā bija 86%, bet placebo grupā - 77%. OS rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar placebo Tafinlar + Mekinist kombinētā terapija bija izdevīgāka, taču tā nesasniedza iepriekš noteikto nozīmīguma slieksni p=0,000019.

Ilgtermiņa novērošanas laikā visi pacienti ir pabeiguši ārstēšanu. Pēc Tafinlar + Mekinist grupas un placebo grupas novērošanas laikā novēroto nopietno blakusparādību sastopamības vai smaguma atšķirības klīniski nozīmīgas atšķirības nebija.

Tiek lēsts, ka katru gadu visā pasaulē tiek diagnosticēti aptuveni 285 000 jaunu melanomas gadījumu (0-IV stadija), un apmēram pusei no tiem ir BRAF mutācijas. Ģenētiskā pārbaude var noteikt, vai audzējos ir BRAF mutācijas. Viens no melanomas stadijas veidiem ir balstīts uz metastāzes pakāpi.

Melanomas III stadijā audzējs ir izplatījies vietējos limfmezglos, un atkārtošanās vai metastāžu risks ir lielāks. Pacientiem ar III stadijas melanomu ir liels atkārtošanās risks pēc operācijas, jo vēža šūnas pēc melanomas ķirurģiskas noņemšanas joprojām var palikt ķermenī. Vispārīgi runājot, pacientu ar III stadijas melanomu atkārtošanās galvenokārt notiek 5 gadu laikā. Adjuvanta terapija pacientiem ar augsta riska melanomu var palīdzēt samazināt atkārtošanās risku.

Gan Tafinlar, gan Mekinist ir mērķa pretvēža zāles, kuru mērķis ir dažādas kināzes serīna / treonīna kināzes ģimenē attiecīgi RAS / RAF / MEK / ERK signālu kaskādē, BRAF un MEK1 / 2. Tiek uzskatīts, ka nenormālai aktivizēšanai ir svarīga loma melanomas un cita veida vēža rašanās gadījumā. Tafinlar un Mekinist kombinācija var efektīvāk palēnināt audzēja augšanu nekā atsevišķas zāles. Pašlaik Novartis veic globālu klīnisko projektu, lai novērtētu Tafinlar + Mekinist kombināciju dažādu audzēju veidu ārstēšanā.

Apstiprinātās Tafinlar + Mekinist kombinācijas indikācijas ir: (1) pacientu ārstēšana ar BRAF V600 mutācijas III stadijas rezekciju, nerezekciju vai metastātisku melanomu; (2) pacientu ar BRAF V600E mutācijas metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (Amerikas Savienotās Valstis) ārstēšana, progresējošu NSCLC pacientu ar BRAF V600 mutāciju (ES) ārstēšana. Turklāt Tafinlar un Mekinist ir apstiprināti vairākās pasaules valstīs kā vienas zāles, lai ārstētu pacientus ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu ar BRAF V600 mutāciju.