Novartis pirmais komplementa B faktora inhibitors iptakopāns ir efektīvs C3 glomerulopātijas (C3G) ārstēšanā!

Novartis nesen paziņoja, ka 2. fāzes klīniskais pētījums (NCT03832114), kurā tika novērtēts pirmais perorālais selektīvais B faktora inhibitors iptakopāns (LNP023) pacientu ar C3 glomerulopātiju (C3G) ārstēšanai, sasniedza primāro mērķa kritēriju abās pacientu grupās. Šie dati tiks publiskoti Amerikas Nefroloģijas biedrības (ASN) ikgadējā sanāksmē 2021. gadā.

C3G ir ārkārtīgi rets un smags primārais glomerulonefrīts, kam raksturīgi komplementa regulēšanas traucējumi. Ikgadējā slimības biežums visā pasaulē ir 1-2 daļas uz miljonu. Amerikas Savienotajās Valstīs ir aptuveni 10 000 gadījumu, Eiropā aptuveni 10 500 gadījumu, Japānā - aptuveni 3200 gadījumu, bet Ķīnā - aptuveni 32 000 gadījumu. C3G parasti diagnosticē pusaudžiem un jauniem pieaugušajiem. Slimības prognoze ir ļoti slikta. Aptuveni 50% pacientu 10 gadu laikā attīstās beigu stadijas nieru slimība (ESRD), un 50–70% pacientu recidīvs pēc nieres transplantācijas.

Iptakopāns ir pirmais perorālais B faktora inhibitors, ko atklājis Novartis Biomedicīnas pētījumu institūts. Faktors B ir galvenā serīna proteāze komplementa sistēmas alternatīvajā ceļā. Iptacopan ir potenciāls kļūt par pirmo mērķtiecīgo terapiju, kas aizkavē C3G dialīzes progresu. 2021. gada oktobrī Lielbritānijas Zāļu un veselības aprūpes produktu regulatīvā aģentūra (MHRA), Nacionālais veselības un klīniskās optimizācijas institūts (NICE) un Skotijas Medicīnas federācija (SMC) kopīgi piešķīra iptakopānam&kvotu; Inovācijas pase" C3G ārstēšanai."kvalifikācijas.

Paziņotā ASN ikgadējā sanāksme ir atklāts, 2 kohortu, nerandomizēts 2. fāzes pētījums, kura mērķis ir novērtēt iptakopāna' ārstēšanu C3G pacientiem, kuriem vēl nav veikta nieres transplantācija (A kohorta) un kuri ir saņēmuši nieres transplantāciju un pēc tam viņiem tiek veikta orgānu transplantācija. Efektivitāte, drošība un farmakokinētika pacientiem ar C3G recidīvu (B kohorta). Pētījumā pacienti papildus fona terapijai saņēma arī perorālu iptakopānu (200 mg divas reizes dienā) 12 nedēļas. A kohortas primārais mērķa kritērijs bija proteīnūrijas samazināšanās (mēra pēc UPCR 24h) no sākotnējā stāvokļa līdz 12. ārstēšanas nedēļai. B kohortas primārais mērķa kritērijs bija nieru biopsijas C3 nogulsnēšanās rādītāja izmaiņas no sākotnējā stāvokļa uz 12. nedēļu (pamatojoties uz imunofluorescences mikroskopiju). Pēc pētījuma pabeigšanas visi pacienti var izvēlēties saņemt nepārtrauktu iptakopāna terapiju ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā (NCT03955445).

Galīgā analīze parādīja, ka: (1) pacientiem A kohortā (n=16) proteīnūrija bija ievērojami samazināta par 45% salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 12. ārstēšanas nedēļā (mērīts pēc UPCR 24h, p=0,0003); (2) pacientiem B kohortā (n=7) 12. ārstēšanas nedēļā C3 proteīna nogulsnēšanās bija ievērojami samazināta salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (mērot ar nieru biopsijas C3 punktu skaitu, p=0,0313). (Piezīme: B grupā tika iekļauti 11 pacienti, bet tikai 7 pacientiem ir dati, lai analizētu primāro C3 proteīna nogulsnēšanos)

Turklāt abas kohortas 12 ārstēšanas nedēļu laikā uzrādīja spēcīgu un nepārtrauktu komplementa aizstāšanas ceļa aktivitātes kavēšanu un seruma C3 līmeņa normalizēšanos. Apvienotajos datos par divām kohortām, kas novērtētas pēc aplēstā glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR), nieru darbība saglabājās stabila pēc 12 nedēļām (vidēji pieaugums par 1,04 ml/min, salīdzinot ar sākotnējo līmeni). Iepriekš iesniegtā ilgtermiņa paplašinātā pētījuma (NCT03955445) dati liecināja, ka 7 pacientiem, kuri tika ārstēti 6 mēnešus, tobrīd saglabājās nieru funkcija, kas liecina, ka pagarinātā iptakopāna terapija var paildzināt vai pat novērst nieru mazspējas rašanos.

Gala analīzē iptakopāns uzrādīja labu drošību un panesamību, un nebija nopietnu blakusparādību, kas varētu būt saistītas ar iptakopānu.

Edvins Vongs, nefrologs no Ņūkāslas universitātes Apvienotajā Karalistē, pētījuma galvenais pētnieks, teica:" Dati, kas tika publicēti ASN ikgadējā sanāksmē, aprakstīja iptakopāna potenciālu C3G pacientu ārstēšanā un potenciālu. pacientu ar C3G recidīvu ārstēšanai pēc nieres transplantācijas. Šie rezultāti ir šie rezultāti. Tas ir svarīgi C3G pacientiem, jo ​​proteīnūrija ir galvenais nieru slimības progresēšanas riska rādītājs, un C3 proteīna nogulsnēšanās galu galā izraisīs iekaisumu un nieru bojājumus."

Džons Tsai, globālās zāļu izstrādes vadītājs un Novartis Pharmaceuticals galvenais medicīnas darbinieks, sacīja: “C3G ir postoša slimība. Pacienti galu galā var saskarties ar nieru dialīzi vai nieru transplantāciju. Tā kā pašlaik nav apstiprinātas ārstēšanas, tas var aizkavēt nieru darbību. Ir ievērojamas neapmierinātas medicīniskās vajadzības, lai ārstētu neveiksmes progresēšanu. Šie dati liecina, ka iptakopāns var spēcīgi un īpaši kavēt C3G galveno virzītājspēku - alternatīvo komplementa ceļu. Rezultāti arī parāda, ka iptakopāns spēj nodrošināt pirmos C3G pacientus Mērķtiecīgai terapijai mēs aktīvi piesaistām pacientus, lai tie piedalītos galvenajā 3. fāzes appEAR-C3G pētījumā."

iptakopāna ķīmiskā struktūra

iptakopāns ir pirmais savā klasē, iekšķīgi lietojams, spēcīgs, selektīvs, mazas molekulas un atgriezenisks B faktora inhibitors. Faktors B ir galvenā serīna proteāze komplementa sistēmas alternatīvajā ceļā.

Pašlaik iptakopāns tiek izstrādāts, lai ārstētu daudzas komplementa izraisītas nieru slimības (CDRD) ar ievērojamām neapmierinātām medicīniskām vajadzībām, tostarp C3G, IgA nefropātiju, netipisku hemolītiski urēmisko sindromu (aHUS), membranozo nefropātiju (MN) un retu paroksizmālu asins slimību. nakts hemoglobinūrija (PNH).

Publicētie 2. fāzes dati parādīja, ka: (1) IgAN ārstēšana ar iptakopānu samazināja proteīnūriju un stabilizēja nieru darbību; (2) C3G ārstēšana samazināja aplēstā glomerulārās filtrācijas ātruma (eGFR) samazināšanās ātrumu un stabilizēja nieru darbību; (3) PNH ārstēšana ievērojami samazina intravaskulāro un ekstravaskulāro hemolīzi, ļaujot lielākajai daļai pacientu sasniegt ātru un ilgstošu uzlabojumu bez asins pārliešanas.

Lai gan Novartis ir 35 gadus ilga vēsture nieru transplantācijas ārstēšanā, iptakopāns ir pirmais CDRD ārstēšanas līdzeklis nieru slimību ārstēšanas cauruļvadā. Novartis mērķis ir mainīt ārstēšanas pieeju, mērķējot uz vienu no galvenajiem šo reto un progresējošo slimību virzītājspēkiem, kas var pagarināt CDRD pacientu dzīvi bez dialīzes.