Lumykras (sotorasibs) drīzumā tiks apstiprināts ES: KRAS G12C mutanta plaušu vēža ārstēšana!

Amgen (AMGEN) nesen paziņoja, ka Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) ir izdevusi pozitīvu pārskatu, kurā ierosināts ar nosacījumu apstiprināt mērķtiecīgas pretvēža zāles Lumykras (sotorasibs): iepriekš pieņemtu pieaugušo pacientu ārstēšanai. ar progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kam ir progresējis nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV) ar KRAS G12C mutāciju pēc vismaz vienas sistēmiskas ārstēšanas. Tagad CHMP atzinumi tiks iesniegti izskatīšanai Eiropas Komisijai (EK), kas parasti pieņem galīgo lēmumu par pārskatīšanu 2 mēnešu laikā. Ja tas tiks apstiprināts, Lumykras kļūs par pirmo mērķterapiju KRAS G12C mutācijas ārstēšanai ES, kas ir viens no visizplatītākajiem NSCLC biomarķieriem. Tiek lēsts, ka aptuveni 13–15% Eiropas NSCLC pacientu ir KRAS G12C mutācijas nesēji.

Sotorasibs ir pirmais KRAS G12C inhibitors, kas uzsākts klīniskajā attīstībā. ASV FDA to apstiprināja 2021. gada maijā (tirdzniecības nosaukums Lumakras) ārstēšanai, kas iepriekš ir saņēmusi vismaz vienu sistēmisku terapiju un apstiprinājusi ar FDA apstiprinātām testēšanas metodēm. Pieauguši pacienti ar KRAS G12C mutāciju, lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV. Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar sotorasibu ir parādījusi ātru, dziļu un ilgstošu pretvēža darbību ar pozitīvām ieguvuma un riska īpašībām.

Ķīnā sotorasibs tika iekļauts kā" izrāvienu terapijas zāles" Valsts zāļu pārvaldes (NMPA) Zāļu novērtēšanas centrs (CDE) šā gada februārī. Šis apzīmējums ir paredzēts, lai ārstētu lokāli progresējošus vai metastātiskus NSŠPV pacientus ar KRAS G12C mutāciju, kuri iepriekš ir saņēmuši vismaz vienu sistēmisku ārstēšanu.

Ir vērts pieminēt, ka Lumakras ir pirmā KRAS mērķterapija, kas apstiprināta pēc gandrīz 40 gadu ilgas izpētes. Tas ir pirmais un vienīgais mērķis, kas apstiprināts lokāli progresējošu vai metastātisku NSCLC pacientu ar KRAS G12C mutācijām ārstēšanai. Uz terapiju. NSCLC ir visizplatītākais plaušu vēža veids, kas katru gadu veido aptuveni 84% no 2,2 miljoniem jaunatklāto plaušu vēža gadījumu visā pasaulē. KRAS mutācija ir visizplatītākā virzītāja mutācija NSCLC, un tagad tā ir kļuvusi par"zāļu" mērķis. KRAS mutācijas veido aptuveni 25% no NSCLC mutācijām; starp tiem KRAS G12C ir visizplatītākais KRAS mutācijas veids NSCLC. Apmēram 13% pacientu ar neplakanu NSŠPV ir KRAS G12C mutācija.

CHMP pozitīvais pārskats ir balstīts uz 2. fāzes CodeBreaK 100 pētījuma pozitīvajiem rezultātiem pacientu grupā ar progresējošu NSŠPV. Šis pētījums ir lielākais klīniskais pētījums, kas jebkad veikts ar pacientu populāciju, kam ir KRAS G12C mutācija. Dati no 124 pacientiem ar KRAS G12C mutāciju pozitīvu NSŠPV, kuriem veikta imūnterapija un/vai ķīmijterapijas progresēšana, liecina, ka Lumakras ir laba efektivitāte un panesamība.

Šajā grupā pacientiem, kuri tika ārstēti ar 960 mg Lumakras iekšķīgi vienu reizi dienā, objektīvās atbildes reakcijas līmenis (ORR) bija 37,1% (95% TI: 28,6-46,2), vidējais atbildes reakcijas ilgums (DoR) bija 11,1 mēnesis un slimība. kontroles rādītājs (DCR) bija 80,6%, un vidējā kopējā dzīvildze (mOS) bija 12,5 mēneši. Visbiežākās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija caureja (32%), slikta dūša (19%) un paaugstināts transamināžu (ALAT un ASAT) līmenis (katra 15%). Visbiežākās nopietnās (≥ 3. pakāpes) ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT; 6%) līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (AST; 6%) un caureja (4%). Tikai 7% pacientu pārtrauca ārstēšanu ar ārstēšanu saistītu blakusparādību dēļ.

Sotorasib (AMG510) ķīmiskā struktūra (attēla avots: selleck.cn)

KRAS ir viens no pirmajiem atklātajiem onkogēniem. Tās mutācijas ir sastopamas aptuveni vienā ceturtdaļā cilvēku audzēju. Tas ir viens no skaidrākajiem mērķiem onkoloģijas zāļu izstrādes jomā. Diemžēl, neskatoties uz daudzsološajām izredzēm, KRAS jau ilgu laiku gandrīz nav spējis iekarot. Tas ir tāpēc, ka proteīns ir bez iezīmēm, gandrīz sfēriska struktūra bez acīmredzamām saistīšanās vietām, un ir grūti sintezēt mērķtiecīgu saistīšanas vietu. Un inhibē aktīvo savienojumu. Tas arī padara KRAS par sinonīmu vārdam"unable to drug" mērķis onkoloģisko zāļu pētniecības un izstrādes jomā.

Sotorasibs (AMG 510) ir viens no pirmajiem mazo molekulu inhibitoriem, kas veiksmīgi mērķēja uz KRAS un ienāca cilvēka klīniskajā attīstībā. Tas var mērķēt uz KRAS proteīnu, kas satur G12C mutāciju. Sotorasibs specifiski un neatgriezeniski inhibē tā proproliferācijas aktivitāti, bloķējot G12C mutantu KRAS proteīnu neaktivētā IKP saistīšanās stāvoklī.

Izstrādājot sotorasibu, Amgen pēdējo 40 gadu laikā ir uzņēmies vienu no vissmagākajiem izaicinājumiem vēža pētniecībā. Sotorasibs ir pirmais KRASG12C inhibitors, kas nonācis klīnikā. Pašlaik Amgen nepārspējamā ātrumā virza lielāko un plašāko globālo KRASG12C inhibitoru izstrādes projektu, pētot vairāk nekā 10 zāļu kombinācijas un klīniskās izpētes vietas, kas aptver piecus kontinentus. Līdz šim Lumakras/Lumykras ir ārstējis vairāk nekā 3000 pacientu visā pasaulē, izmantojot klīniskās attīstības projektus un komerciālu izmantošanu.