Zemas caurlaidības skrīnings atrod pretmalārijas zāļu kandidātus

Šis izdevums&"Science Translational Medicine &"; publicēja darbu, kurā Sanofi sadarbojās ar zinātniekiem no vairākām universitātēm, lai atklātu jaunus pretmalārijas zāļu kandidātus. Atšķirībā no miljoniem savienojumu lieljaudas skrīninga, autors no Sanofi klīniskajiem savienojumiem izvēlējās 350 savienojumus, kā arī 450 savienojumus, kuriem ir noteikta aktivitāte pret citu sugu Plasmodium proteīnu homologiem proteīniem. Filtrējiet bibliotēku. Pārbaudot šos 800 savienojumus ar vienas šūnas testu, iegūst 6 sērijas 120 sēklu savienojumus, kuru aktivitāte ir labāka par 1uM, un trāpījumu līmenis ir 15%, kas ir daudz augstāks nekā augstas caurlaidības skrīninga trāpījuma koeficients ~ 0,5%. Autors detalizēti ziņoja par vienas sērijas optimizāciju, un vienkāršas ķīmiskas modifikācijas rezultātā tika iegūts nM aktīvo zāļu kandidāts MMV688533. Šim savienojumam ir ne tikai plašs pretmalārijas spektrs un ātrs sākums, bet arī ilgstošs efekts. Tas var izārstēt infekciju vienreiz perorāli humanizētā peles modelī, bet zāļu rezistence ir lēnāka. Šis savienojums jau ir sācis I fāzes klīniskos pētījumus Austrālijā.

Zāļu avotu analīze

Pagājušā gada' jaunais vainags lika pasaulei apzināties infekcijas slimību smagumu. Protams, infekcijas slimības ir bijušas galvenās slimības, kas apdraud cilvēku veselību kopš seniem laikiem, un mūsdienu farmācijas rūpniecība radās no pretinfekcijas līdzekļiem. Lai gan attīstītajās valstīs infekcijas slimības pamatā tiek kontrolētas, lielu skaitu cilvēku pasaulē joprojām apdraud dažādas infekcijas slimības. Šādas tā dēvētās novārtā atstātās slimības (kas atšķiras no retajām slimībām, jo ​​tās ir ļoti izplatītas, bet farmācijas uzņēmumi tās nepēta) ir galvenās veselības problēmas nabadzīgajās valstīs. Tiek lēsts, ka 2019. gadā visā pasaulē bija 2,29 miljoni malārijas infekciju un 400 000 nāves gadījumu. Apmēram pirms 10 gadiem farmācijas rūpniecība kopīgi uzsāka zāļu izstrādes programmu tropiskām novārtā atstātām slimībām. Daudzi pensionēti zinātnieki no nozares ieguldīja savus atkritumus kā brīvprātīgie. Lielākie farmācijas uzņēmumi arī sniedz zināmu atbalstu, piemēram, nodrošina skrīninga savienojumus un veic dažus kopīgus testus (piemēram, stabilitāti).

Jaunu zāļu atklāšana parasti sākas ar augstas caurlaides spējas skrīningu, bet, ja skrīninga bibliotēkā nav piemērota molekulārā ietvara, tikai savienojumu skaita palielināšana nepalielinās varbūtību atrast svinu. Šī darba skrīninga stratēģija, protams, ir samērā gudra, protams, ir arī iespējams, ka Sanofi neuzskatīs pretmalārijas zāles par savu galveno darbu, tāpēc autors bija spiests pieņemt šo stratēģiju. Dzīves process ir ļoti sarežģīts, un tas ir nesaprotams brīnums, ka sistēma var darboties. Augstāka dzīve ir tikai es-zemākās dzīves labākā. Daudzām olbaltumvielām ir līdzīgas funkcijas. Tāpēc savienojumi, kas darbojas uz cilvēka olbaltumvielām, visticamāk, būs aktīvi pret malārijas proteīniem, ja vien šie proteīni nav unikāli cilvēka ķermenim. No 800 savienojumiem ar augstu trāpījumu skaitu var atrast 120 ļoti aktīvus savienojumus. Tas man atgādina kādu slavenu Jiang Yang zagli, kuram jautāja, kāpēc viņš aplaupīja banku. Viņš teica, ka tā ir vieta, kur ietaupīt naudu.

Otra puse savienojumu nāk no augstas kvalitātes savienojumiem, kas nonākuši klīnikā. Lai gan šo savienojumu terapeitiskais mērķis ne vienmēr ir Plasmodium, tie visi ir ļoti optimizēti savienojumi. Papildus ārkārtīgi augstajai mērķa mērķa aktivitātei, sistemātiski tika optimizētas daudzas zāļu produkta īpašības, piemēram, ķīmiskā stabilitāte, vielmaiņas stabilitāte, izplatība, darbība ārpus mērķa un citas īpašības. Tā sauktais&"; tuvu sarkanajam &"; un&", tuvu tintei &"; ir melni, tāpēc, tiklīdz savienojums ir sasniedzis jūsu skrīninga mērķi, to ir daudz grūtāk optimizēt par narkotiku nekā nejaušu savienojumu. Vadības kvalitāte ir tāda pati kā pozīcija futbola spēles laukumā, kas ir izšķiroša veiksmei. Bumbas zaudēšana aizmugurējā laukumā parasti nav pārāk nervoza, taču, ja bumba tiek zaudēta soda laukumā, jo pretinieka iespējas gūt vārtus ievērojami palielinās, pretinieka pārtraukšana parasti ir tehniska kļūda&] #39; uzbrukums. Svina optimizācija ir princips. Ja svins ir nejaušs savienojums, jebkurš pazemīgs īpašums var izdzēst 99,9% jauno savienojumu.

MMV688533 molekulārais mehānisms vēl nav skaidrs, kas var būt svarīgs defekts. No molekulārās struktūras viedokļa 2-piridilaminīds, kas izveidojies no piridīna grupas, ir saprātīgs izosters, taču tas var būt arī metāla kompleksu grupa, kas var radīt zināmas nepatikšanas cilvēka organismā. Lai gan diazonija alkinilgrupa ir stabilāka par diazoniju, tā ir arī vielmaiņas karsta vieta. Ketonu grupa, kas veidojas pēc oksidēšanās, var būt arī toksiska. Par laimi, šīm zālēm nav nepieciešama ilgstoša ievadīšana, tāpēc drošības prasības ir zemas. Malārija ir nopietna slimība, bet diemžēl tā ir arī novārtā atstāta slimība. Šie zinātnieki ir pelnījuši uzslavu, atklājot šo zāļu kandidātu ar zemām izmaksām un augstu radošumu, un ir vērts mācīties arī no citiem farmācijas uzņēmumiem. Lai gan MGM ir radījis daudzus klasiskus grāvējus, Blumhouse, kas izmanto zemu izmaksu biznesa modeli, pēdējo 10 gadu laikā ir radījusi arī vairākas ietekmīgas filmas.&"Cilvēkiem ir neierobežots radošums, &"; un zinātnieki arī ir tuvu.