J. Med. Chem: jaunu stratēģiju izpēte un izstrāde, lai apkarotu pret zālēm izturīgas baktēriju infekcijas

Pret zālēm izturīgas baktēriju infekcijas ir kļuvušas par globālu krīzi, kas apdraud cilvēku veselību. Starp sešiem pret zālēm rezistentiem ESKEPA patogēniem (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa un Acinetobacter baumannii), kas steidzami nepieciešami, lai izstrādātu jaunas PVO izlaistas zāles, četras sugas ir gramnegatīvas baktērijas, kas var izraisīt letālas infekcijas slimības. Polimiksīns ir ciklisks lipopeptīds no Bacillus. Tas ir klīniski pazīstams kā&"pēdējā aizsardzības līnija &"; pret zālēm rezistentām gramnegatīvām baktēriju infekcijām. Tomēr polimiksīna nefrotoksiskās blakusparādības to ierobežo. Tā klīniskajā pielietojumā joprojām ir jāizstrādā jaunas augstas efektivitātes un zemas toksicitātes zāles pret gramnegatīvām baktērijām.

Šanhajas Materia Medica institūta, Ķīnas Zinātņu akadēmijas Huang Wei pētniecības grupa un Lan Lefu pētniecības grupa sadarbojās un publicēja nosaukumu &; Polimiksīna analogu kopējās un semisintēzes ar 2 vai 10 triju modifikācijām atšifrēšanai struktūra -" par J. Med. Chem. Aktivitātes attiecības un uzlabot antibakteriālo aktivitāti" rakstā, ņemot vērā neskaidro polimiksīna struktūras un aktivitātes attiecību 2-Thr un 10-Thr, pilnīgas sintēzes un pussintēzes metode atklāj saistību starp šīm divām vietām. Struktūras un aktivitātes attiecības sniedz jaunas idejas un stratēģijas polimiksīna attīstībai.

Pētnieku komanda izmantoja divas cietās fāzes pilnīgu sintēzi un selektīvu šķidrā fāzes pussintēzes metodi, kas attiecīgi modificēta 2-Thr vai 10-Thr polimiksīnam, un sintezēja virkni polimiksīna atvasinājumu. Pretrezistentu baktēriju aktivitātes testa rezultātos pilnībā sintētiski modificēta atvasinājumu sērija parādīja, ka 2-/10-Thr aizvietošana ar aminoskābēm ar hidrofobām sānu ķēdēm var saglabāt labu anti-Pseudomonas aeruginosa aktivitāti; Sintētiski modificētā atvasinājumu sērija rāda, ka aminosetila esterifikācijai 2-/10-Thr ir lieliska antibakteriāla aktivitāte. Starp tiem savienojums 76 ir 2–8 reizes aktīvāks pret dažādiem celmiem un ir toksisks arī HK-2 šūnām. Apakšējā (1. attēls). Šie dati veido pamatu jaunu antibiotiku pētījumu un attīstības turpmākai attīstībai, pamatojoties uz polimiksīna modifikāciju