Evobrutinibs: pirmais BTK inhibitors, kas samazina lēni izplešanās bojājumu (SLE)!

Merck (Merck KGaA) nesen Eiropas Multiplās sklerozes ārstēšanas un izpētes asociācijas (ECTRIMS) 37. kongresā paziņoja par 2. fāzes klīniskā pētījuma pēcanalīzes datiem, kas apstiprināja: mutes, centrālās nervu sistēmas (CNS) caurlaidību. Pilnībā kovalentais Bruton' tirozīna kināzes inhibitors (BTKi) evobrutinibs var ietekmēt smadzeņu bojājumus, kas saistīti ar hronisku iekaisumu centrālajā nervu sistēmā (CNS), padarot to par pirmo, kas ievērojami samazina lēnas dilatācijas bojājumus ( lēni paplašinās bojājums, SEL) BTKi. SEL ir hronisks, aktīvs, demielinizējošs multiplās sklerozes (MS) bojājums, un to uzskata par agrīnu MS slimības progresēšanas rādītāju.

2. fāzes pētījuma analīzē tika novērtēta evobrutiniba terapijas ietekme uz SEL tilpumu no sākotnējās pārbaudes līdz 48. nedēļai. Salīdzinot ar placebo, evobrutinibs samazināja SEL tilpumu atkarībā no devas, vislielākais efekts bija 75 mg divas reizes dienā (p =0,047). Apakšgrupu analīzē evobrutiniba ietekme uz SEL tilpumu bija īpaši acīmredzama arī pacientiem ar smagāku slimību.

SEL ir potenciāls neironu bojājumu, īpaši aksonu zuduma, uzkrāšanās rezultāts, un tā rašanās nav saistīta ar akūtu iekaisumu, kas saistīts ar Gd{0}} bojājumiem. Šie rezultāti kopā ar iepriekš ziņoto Gd+ bojājumu samazināšanos liecina, ka evobrutinibs var samazināt akūtu un hronisku neironu iekaisumu, kas kopā veicina invaliditātes pasliktināšanos. Šī analīze pirmo reizi parāda, ka BTK inhibitori var ievērojami samazināt SEL apjomu pacientiem ar recidivējošu MS, sniedzot papildu pierādījumus, kas atbalsta evobrutiniba darbības mehānismu RMS ārstēšanā, un uzsverot šīs molekulas iespējamo ietekmi uz neirodeģenerāciju un slimības progresēšana.

Papildus SEL tilpuma mērīšanai asins neirofilamentu vieglās ķēdes (NfL) līmeņa novērtēšana ir vēl viena jauna metode, lai novērtētu MS slimības progresēšanu. Iepriekš koplietotie dati liecināja, ka evobrutinibs ievērojami samazināja NfL līmeni asinīs jau 12. nedēļā, un pēdējās analīzes laikā NfL līmenis joprojām pazeminājās 24. nedēļās.

Vēl viens jauns datu gabals no 2. fāzes izmēģinājuma pēcnāves analīzes, par kuru tika paziņots sanāksmē, parādīja, ka augsts NfL sākotnējais līmenis var paredzēt atkārtošanos un magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRI) bojājumu aktivitātes palielināšanos. Salīdzinot ar placebo vai 25 mg evobrutiniba (reizi dienā), 75 mg evobrutiniba (reizi dienā) vai divas reizes dienā 24 nedēļu ārstēšanas periodā var samazināt MRI un recidīvu iznākumu pat progresējošiem MS pacientiem ar augstu sākotnējo NfL līmeni. Šie provizoriskie atklājumi no NfL datiem un SEL datiem joprojām parāda evobrutiniba iespējamos ieguvumus slimības progresēšanā.

Sanāksmē tika izsludināts arī plašākais visaptverošais BTK inhibitoru drošības datu kopums autoimūno slimību gadījumā. Analīzē izmantoti apkopotie dati no 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās 1083 pacienti ar sistēmisku sarkano vilkēdi (SLE) un reimatoīdo artrītu (RA) RMS, ieskaitot dažādas devas (25 mg vai 75 mg vienu reizi dienā vai 50 mg vai 75 mg 2 reizes dienā). Analīze parādīja, ka evobrutinibs kopumā bija labi panesams un blakusparādību biežums, salīdzinot ar placebo, bija līdzīgs pēc indikācijām un visos pētījumos. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija urīnceļu infekcijas (9,5% pret 8,5% [placebo]), nazofaringīts (7,3% pret 5,5% [placebo]), caureja (6,2% pret 4,8% [placebo]) un paaugstināts C aminotransferāzes (ALAT) līmenis. ) (2,9% pret 1,5% [placebo]). Paaugstināts aknu transamināžu līmenis ir asimptomātisks un atgriezenisks pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Denijs Bars Zohars (Danny Bar Zohar), MD, Merck veselības aprūpes biznesa globālās attīstības vadītājs, sacīja: “Ir steidzami vajadzīgas jaunas terapijas agrīna hroniska RMS neiroiekaisuma ārstēšanai, lai efektīvi novērstu invaliditātes progresēšanu un uzkrāšanos. Evobrutinibs ir pirmais šāda veida produkts SEL un NfL. Tiek uzskatīts, ka BTKi dati prognozē slimības progresēšanu, vēl vairāk apstiprinot mūsu pārliecību par evobrutiniba potenciālu kā labāko ārstēšanas iespēju pacientiem ar recidivējošu MS."

evobrutiniba ķīmiskā struktūra

Multiplā skleroze (MS) ir hroniska iekaisīga centrālās nervu sistēmas slimība un visizplatītākā jauniešu netraumatiskā, invaliditāti izraisoša neiroloģiska slimība. Tiek lēsts, ka aptuveni 2,8 miljoni cilvēku visā pasaulē cieš no MS. Lai gan simptomi var atšķirties, visbiežāk sastopamie MS simptomi ir neskaidra redze, nejutīgums vai tirpšana ekstremitātēs, kā arī spēka un koordinācijas problēmas. Visizplatītākais ir multiplās sklerozes recidīva veids.

Evobrutinibs (M2951) pašlaik tiek klīniski izstrādāts, lai izpētītu tā potenciālu kā MS ārstēšanu. Zāles ir perorāls, ļoti selektīvs Bruton' tirozīnkināzes (BTK) inhibitors. BTK ir svarīga loma dažādu imūno šūnu, tostarp B limfocītu un makrofāgu, attīstībā un darbībā.

Evobrutinibs ir paredzēts, lai kavētu galvenās B šūnu atbildes reakcijas, piemēram, proliferāciju, antivielu un citokīnu izdalīšanos, tieši neietekmējot T šūnas. Tiek uzskatīts, ka BTK inhibīcija kavē autoantivielas ražojošās šūnas. Preklīniskie pētījumi ir parādījuši, ka BTK inhibīcijai var būt terapeitiska iedarbība uz noteiktām autoimūnām slimībām. Pašlaik globālajā III fāzes klīniskās attīstības projektā tiek novērtēts evobrutinibs MS ārstēšanai. Projekts ietver 2 galvenos III fāzes pētījumus, EVOLUTION RMS 1 un 2. Evobrutinibs pašlaik tiek klīniski izstrādāts, un to nav apstiprinājusi neviena valsts.