ES CHMP iesaka apstiprināt Onureg (azacitidīnu)

Bristol- Myers Squibb (BMS) nesen paziņoja, ka Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) ir izdevusi pozitīvu pārskatu, kas liek domāt, ka Onureg (Azacitidīna 300 mg tabletes, CC- 486) ir jāapstiprina. Kā pirmās izvēles perorālo uzturošo terapiju to lieto pilnīgas remisijas (CR) vai pilnīgas remisijas (CRi) ārstēšanai ar nepilnīgu trombocītu skaita atjaunošanos pēc indukcijas terapijas (ar konsolidācijas terapiju vai bez tās), un tā nav piemērota vai nav piemērota asinsrades cilmes šūnām Pieaugušiem pacientiem ar akūtu mieloīdo leikēmiju (AML), kam tiek veikta transplantācija (ASCT). Tagad CHMP atzinumi tiks iesniegti izskatīšanai Eiropas Komisijā (EK), kas parasti pieņem galīgo pārskatīšanas lēmumu 2 mēnešu laikā.

Ja Onureg tiks apstiprināts, tas kļūs par pirmo un vienīgo vienreizējo perorālo pirmās rindas uzturošo terapiju Eiropā, ko var lietot, lai ārstētu pacientus ar plašu AML apakštipu pirmajā remisijā. Pēc Onureg kotēšanas tas risinās AML pacientu grupas steidzamās medicīniskās vajadzības jaunajam uzturošo ārstēšanas plānam. Pivotālā QUAZAR AML- 001 pētījuma dati parādīja, ka pacientiem ar pirmo AML remisiju Onureg pirmās izvēles uzturošā terapija uzrādīja nozīmīgu kopējās dzīvildzes (OS) un dzīvildzes bez recidīva (RFS) ieguvumu, salīdzinot ar placebo. Apakšgrupu analīze parādīja, ka CR vai CRi pacientiem OS ieguvums bija konsekvents.

Amerikas Savienotajās Valstīs FDA 2020. gada septembrī apstiprināja Onureg, lai turpinātu ārstēt pieaugušus pacientus ar AML, kuriem pirmo reizi bija remisija, jo īpaši: intensīvas indukcijas ķīmijterapijas saņemšanai, lai pirmo reizi sasniegtu pilnīgu remisiju (CR) vai pilnīgu asins šūnu skaita atjaunošanos. Ārstēšanas turpināšana pieaugušiem pacientiem ar AML, kuriem ir remisija (CRi) un kuri nevar pabeigt intensīvu ārstēšanu (piemēram, ASCT). AML ir viena no visbiežāk sastopamajām akūtajām leikēminēm pieaugušajiem.

Ir vērts pieminēt, ka Onureg ir pirmā un vienīgā nepārtrauktā AML ārstēšana, ko FDA apstiprinājusi pacientiem ar remisiju. Onureg tika apstiprināts prioritārās pārskatīšanas procesā. Runājot par medikamentiem, Onureg var turpināties, līdz slimība progresē vai rodas nepieņemama toksicitāte. Farmakokinētikas parametru ievērojamo atšķirību dēļ Onureg nedrīkst aizstāt intravenozo vai subkutāno azacitidīnu.

Onureg aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir CC- 486 (azacitidīns), kas ir iekšķīgi lietojams hipometilēnvielas līdzeklis, kas var piesaistīties DNS un RNS, pieļaujot ilgstošu epiģenētisku regulāciju ilgstošas iedarbības dēļ. Pašlaik zāles tiek izstrādātas kā epiģenētisks modifikators dažādu hematoloģisko audzēju ārstēšanai. Tiek uzskatīts, ka galvenais zāļu darbības mehānisms ir DNS hipometilācija un tieša citotoksicitāte patoloģiskām asinsrades šūnām kaulu smadzenēs. Hipometilēšana var atjaunot diferenciācijai un proliferācijai būtisku gēnu normālu darbību.

Onureg-azacitidīna ķīmiskā struktūra

AML ir visizplatītākais akūtas leikēmijas veids. AML sākas kaulu smadzenēs, bet ātri nonāk asinsritē. Atšķirībā no normālas asins šūnu attīstības, AML gadījumā ātra patoloģisku balto asins šūnu uzkrāšanās kaulu smadzenēs var traucēt normālu asins šūnu veidošanos, kā rezultātā samazinās veselo balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaits. AML ir sarežģīta un daudzveidīga slimība, kas saistīta ar dažādām gēnu mutācijām. Ja to neārstē, stāvoklis parasti strauji pasliktinās.

Jaunatklāti pieauguši pacienti ar AML parasti var sasniegt pilnīgu remisiju ar indukcijas ķīmijterapiju, bet daudzi pacienti recidīva un piedzīvo sliktus rezultātus. Pacientiem ar remisiju steidzami nepieciešams ārstēšanas plāns, kas var samazināt recidīva risku un pagarināt kopējo dzīvildzi.

CHMP pozitīvie pārskata atzinumi ir balstīti uz galvenā III fāzes QUAZAR AML- 001 pētījuma efektivitātes un drošības rezultātiem. Pētījums tika veikts jaunatklātiem AML pacientiem, kuri bija sasnieguši pirmo pilnīgo remisiju (CR vai CRi) pēc intensīvas indukcijas ķīmijterapijas saņemšanas un skrīninga laikā nebija piemēroti ASCT ārstēšanai. Tā novērtēja Onureg efektivitāti un drošību kā pirmās rindas balsta terapiju. Rezultāti liecināja, ka, salīdzinot ar placebo, Onureg nozīmīgi uzlaboja kopējo dzīvildzi (OS, primārais mērķa kritērijs) par gandrīz 10 mēnešiem pirmās izvēles uzturošā terapijā (vidējais OS: 24,7 mēneši, salīdzinot ar 14,8 mēnešiem, p=0,0009), dzīvildze bez recidīva (RFS, galvenais sekundārais mērķa kritērijs) ievērojami palielinājās vairāk nekā divas reizes (vidējais PFS: 10,2 mēneši pret 4,8 mēnešiem, p=0,0001). , un rezultāti bija statistiski un klīniski nozīmīgi uzlabojumi.

Bristol-Myers Squibb hematoloģijas attīstības vecākais viceprezidents Noa Berkovics (Noah Berkowitz) sacīja: "Eiropai steidzami ir vajadzīgas uzturošā režīma iespējas, kas paplašina akūtas mieloīdas leikēmijas pacientu kopējo dzīvildzi, īpaši perorālos režīmus, ko var lietot mājās. Lai gan daudzas akūtas mieloīdas leikēmijas Pacienti saņem remisiju indukcijas terapijas laikā, bet ārstēšanas remisijas ilgums var būt īss, un recidīva risks joprojām ir augsts, īpaši pacientiem, kuriem nav piemērota cilmes šūnu transplantācija. Mēs ceram uz Eiropas Komisijas lēmumu, un mēs esam apņēmušies nodrošināt inovatīvas terapijas, Pamatojoties uz pacientu ilgtermiņa prognozes uzlabošanu, Onureg tiek nodrošināts piemērotiem pacientiem."

QUAZAR AML- 001 ir starptautisks, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts III fāzes pētījums. Iesaistītie pacienti bija ≥ 55 gadus veci, de novo vai sekundāra akūta mieloīda leikēmija, vidēja vai augsta riska citoģenētika, pirmā pilnīgā remisija (CR) vai pilnīga remisija ar nepilnīgu asins atgūšanu (CRi) pēc intensīvas indukcijas ķīmijterapijas. Atkarībā no pētnieka izvēles pacients saņēma intensīvu indukcijas ķīmijterapiju ar vai bez konsolidācijas ķīmijterapijas un pirms pētījuma uzsākšanas tika uzskatīts par asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HSCT) kandidātu.

Pēc intensīvas indukcijas ķīmijterapijas CR sasniedza 81% pacientu, bet CRi sasniedza 19% pacientu. 80% pacientu pirms dalības pētījumā saņēma vismaz vienu konsolidācijas terapijas ciklu. 472 pacienti tika nejaušināti iedalīti divās grupās attiecībā 1: 1 un saņēma: Onureg 300 mg terapiju (n=238), placebo terapiju (n=234) vienu reizi dienā, katrs ārstēšanas cikls 14 dienas, katra 28 diena ir cikls. Pētījumā pacienti turpina saņemt ārstēšanu līdz nepieņemamai toksicitātei vai slimības progresēšanai.

Vidēji 41, 2 mēnešus ilga novērošanas perioda laikā Onureg terapijas grupā bija nozīmīga OS primārā mērķa stadijas uzlabošanās, salīdzinot ar placebo grupu. Vidējā OS no randomizācijas laika punkta Onureg terapijas grupā bija 24, 7 mēneši, bet placebo grupā – 14, 8 mēneši (p=0, 0009; 0,69 [95%TI: 0,55; 0,86]). Runājot par galveno sekundāro mērķa kritēriju RFS, rfs mediāna bija 10, 2 mēneši Onureg terapijas grupā un 4, 8 mēneši placebo grupā (p=0, 0001; HR=0,65 [95%TI: 0,52; 0,81]). Neatkarīgi no citoģenētiskā riska kategorijas iepriekšējais konsolidācijas statuss vai CR/ CRi statuss iekļaušanas brīdī, OS un RFS Onureg terapijas grupā uzlabojās, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot ar placebo grupu, ar veselību saistītā dzīves kvalitāte (HRQoL) Onureg terapijas grupā nemainījās, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Onureg vidējais ārstēšanas kurss ir 12 cikli (1- 80), un placebo ir 6 cikli (1- 73). Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NEVĒLAMĀ) visu pakāpju Onureg un placebo grupā bija slikta dūša (65% pret 24%), vemšana (60% pret 10%) un caureja (50% pret 22%). Visbiežāk novērotās CC- 486 un placebo blakusparādības bija neitropēnija (41% pret 24%), trombocitopēnija (23% pret 22%) un anēmija (14% pret 13%). galvenokārt infekcijas, kas radās 17% un 8% pacientu 2018. gada 1. janvārī un attiecīgi. 13% un 4% pacientu Onureg terapijas grupā un placebo grupā pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ.