Eprenetapopt + azacitidīns ir efektīvs! --- 1/2

AML ir visizplatītākais pieaugušo leikēmijas veids, un tas ir visizplatītākais cilvēkiem no 60 gadu vecuma. Slimību raksturo patoloģiska, nenobriedusi balto asins šūnu proliferācija, kas pasliktina normālu asins šūnu veidošanos. AML var būt jauns, sekundārs citu hematoloģisku slimību progresēšanas dēļ vai dažādu iepriekšējo ļaundabīgo audzēju dēļ, kas ārstēti ar ķīmijterapiju vai staru terapiju. Sekundārās AML prognoze ir sliktāka nekā jaunās AML prognoze. TP53 mutācijas ir saistītas ar sliktu vispārējo prognozi. Apmēram 20% nesen diagnosticētu AML pacientu, vairāk nekā 30% ar ārstēšanu saistītu AML pacientu un 70-80% pacientu ar sarežģītiem kariotipiem ir TP53 mutācijas.

P53 audzēja nomākšanas gēns ir visizplatītākais cilvēka audzēju mutantu gēns, kas veido aptuveni 50% cilvēku audzēju. Šīs mutācijas parasti ir saistītas ar pretvēža zāļu rezistenci un sliktu vispārējo izdzīvošanu, un tās ir nozīmīga neapmierināta medicīniska vajadzība vēža ārstēšanā.

eprenetapopt darbības mehānisms

eprenetapopt (APR-246) ir maza molekula, kas var atjaunot mutanta p53 aktivitāti un izraisīt apoptozi. eprenetapopt ir priekšzāles, ko var pārvērst aktīvajā savienojumā metilēnhinuklidinons (MQ), kas ir Maikla receptors, kas caur cisteīnu saistās ar mutantu p53 un atjauno savvaļas tipa konformāciju un funkciju. Ir pierādīts, ka eprenetapopt atkārtoti aktivizē mutācijas un inaktivētu p53 proteīnu, tādējādi izraisot cilvēka vēža šūnu ieprogrammētu nāvi.

eprenetapopt ir novērojis preklīnisku pretvēža aktivitāti dažādos cietos un hematoloģiskos vēža veidos, ieskaitot MDS, AML un olnīcu vēzi. Turklāt ir novērots, ka eprenetapoptam ir spēcīga sinerģiska iedarbība ar tradicionālajām pretvēža zālēm (piemēram, ķīmijterapiju), kā arī ar jaunākām pretvēža zālēm, kuru pamatā ir mehānismi, un imūn onkoloģijas kontrolpunkta inhibitoriem.

Papildus pirmsklīniskajiem pētījumiem ir pabeigts 1/2 fāzes klīniskais projekts, kas apstiprināja, ka eprenetapoptam ir laba drošība, bioloģiska un apstiprināta klīniskā atbildes reakcija ļaundabīgos hematoloģiskos audzējos un cietos audzējos ar TP53 gēna mutāciju. Galvenais trešās fāzes klīniskais pētījums par eprenetapoptu kombinācijā ar azacitidīnu (AZA) TP53 mutanta MDS pirmās rindas ārstēšanai ir pabeigts, bet nav sasniegts primārās statistikas galarezultāts par pilnīgu remisiju (ORR). 1/2 fāzes klīniskais pētījums par eprenetapoptu kombinācijā ar venetoklaksu un azacitidīnu (AZA) TP53 mutanta AML pirmās līnijas ārstēšanā sasniedza pilnīgas atbildes reakcijas (CRR) primāro efektivitātes mērķa punktu. Pašlaik tiek veikti citi eprenetapopt klīniskie pētījumi ļaundabīgu hematoloģisku audzēju un cietu audzēju ārstēšanai.

Amerikas Savienotajās Valstīs FDA ir piešķīrusi eprenetapopt izrāvienu zāļu apzīmējumu (BTD), reti sastopamu slimību ārstēšanai (ODD) un ātru apzīmējumu (FTD) MDS ārstēšanai. Turklāt FDA arī piešķīra eprenetapopt ODD un FTD AML ārstēšanai. Eiropā Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) arī ir piešķīrusi eprenetapopt reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu apzīmējumu MDS un AML ārstēšanai.

Papildus eprenetapoptam Aprea ir arī zāles APR-548, kas ir jaunas paaudzes mazmolekulārais p53 reaktivators, kam ir augsta bioloģiskā pieejamība perorāli TP53 mutantu vēža šūnu līnijās, un tā efektivitāte ir uzlabojusies salīdzinājumā ar eprenetapopt. Tas ir efektīvs un parādīja audzēja augšanas kavēšanu in vivo pēc perorālas ievadīšanas pelēm, kas nes audzējus.