Eli Lilly LOXO-305 ir pierādījusi lielu efektivitāti CLL / SLL pacientu ārstēšanā ar kovalentiem BTK inhibitoriem!

Amerikas Hematoloģijas biedrības (ASH) 62. gadskārtējā sanāksmē Eli Lilly vadītais onkoloģijas uzņēmums Loxo Oncology nesen paziņoja par mērķtiecīgu pretvēža medikamentu LOXO-305 hroniskas limfoleikozes (CLL) un sīkšūnu limfomas ārstēšanai. SLL) Jaunākie globālā fāzes 1/2 BRUIN klīniskā pētījuma dati. LOXO-305 ir pētījums, ļoti selektīva, publiski nepiederoša cena, Bruton' tirozīna kināzes (BTK) inhibitors.

Dati rāda, ka pacientiem ar CLL / SLL, kuri iepriekš ir saņēmuši BTK inhibitoru ārstēšanu, kopējais atbildes reakcijas līmenis (ORR) ir 62%, un pacientiem ar novērošanu 10 mēnešus vai ilgāk, ORR palielinās līdz 84% neatkarīgi no iepriekšējais BTK ORR atbilst inhibitora atcelšanas iemeslam vai BTK mutācijas statusam. Līdzīgas ORR novēroja pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši visu veidu pieejamo terapiju (ķīmijterapiju, anti-CD20 antivielas, BTK inhibitorus, BCL2 inhibitorus, PI3Kδ inhibitorus). Starp pacientiem, kuru stāvoklis ir remisēts, 94% joprojām ir remisijas stadijā un joprojām tiek ārstēti.

Anthony Mato, MD, CLL programmas direktors Memoriālajā Sloan-Kettering vēža centrā, sacīja:" Par ASH publicētie dati atklāj, ka LOXO-305 ir ļoti iepriekš apstrādāts (ļoti iepriekš apstrādāts). Ir iedrošinoša un konsekventa drošība un efektivitāte pacientiem ar CLL un SLL neatkarīgi no iepriekšējām terapijām, šo terapiju pārtraukšanas iemesla vai to, vai pastāv rezistences mutācijas. Pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši kovalentu BTK inhibitoru ārstēšanu Tā kā mums arvien vairāk nepieciešama jauna terapija, LOXO-305 var ļaut mums turpināt ārstēt pacientus vienā un tajā pašā bioloģisko zāļu klasē, pirms izmēģināt sarežģītākas ārstēšanas metodes."

Loxo onkoloģijas galvenais medicīnas direktors Deivids Himans sacīja: “LOXO-305 dati joprojām pārsniedz mūsu cerības, un mēs esam ļoti satraukti par to, ko šie dati nozīmē pacientiem ar CLL un SLL. Šie jaunie dati vēl vairāk apstiprina mūsu tēzi, ka šis zāļu&# 39 atgriezeniskais saistīšanās režīms, augsta selektivitāte un spēcīga farmakoloģija nodrošina diferencētu ārstēšanas iespēju B šūnu leikēmijas un limfomas gadījumā. Mēs ceram sākt projekta trešo posmu 2021. gadā."

Galvenie dati, kas paziņoti ASH ikgadējā sanāksmē, ir šādi: No 2020. gada 27. septembra pētījumā tika iekļauti 323 pacienti, tostarp 170 CLL / SLL pacienti, 61 mantijas šūnu limfomas (MCL) pacienti un 26 Farenheita milzu bumbiņas. Pacienti ar albuminēmiju (WM) un 66 pacienti ar citām B-šūnu limfomām. CLL / SLL pacienti iepriekš ir saņēmuši 3 ārstēšanas iespēju mediānu, 86% saņēma BTK inhibitoru ārstēšanu, 90% saņēma anti-CD20 antivielu ārstēšanu, 82% saņēma ķīmijterapiju, 34% saņēma venetoklaksu (zāles BCL-2 inhibīcija). ārstēšanu, 21% saņēma PI3K inhibitoru, 6% saņēma valsts CAR-T ārstēšanu un 2% saņēma alogēnu transplantāciju.

Devas eskalācijas fāzes farmakokinētiskā analīze parādīja, ka devas un proporcijas iedarbība uzrādīja konsekvenci visā devu diapazonā no 25 mg līdz 300 mg dienā, ar nelielu atšķirību starp pacientiem. Visā dozēšanas intervālā 100 mg un lielāka deva vienu reizi dienā pārsniedza BTK IC90 mērķa pārklājumu. Ārstēšanas reakcija tika novērota no pirmās devas līmeņa.

ASH efektivitātes dati ir balstīti uz pētījuma&# 39 remisijas novērtējumu. Starp 139 CLL / SLL pacientiem, kuri tika ārstēti visos devu līmeņos, 88 bija remisijas stadijā, ieskaitot 69 daļēju remisiju (PR), 19 daļēju remisiju ar limfocitozi (PR-L), 45 stabilu slimību (SD), vienu progresējošas slimības gadījumu ( PD) un 5 gadījumi tika pārtraukti pirms pirmā efektivitātes novērtējuma un tika uzskatīti par nenovērtējamiem (NE). Rezultāti parādīja, ka kopējais atbildes reakcijas līmenis (ORR) bija 63% (95% TI: 55-71).

ORR ir konsekventa dažādās CLL / SLL pacientu apakšgrupās, tostarp: (1) Starp 121 BTK pirms ārstēšanas pacientiem ar novērtējamu efektivitāti ORR bija 62% (95% TI: 53-71), pēc tam 10 mēnešus ORR pieauga līdz 84% (21/25). Laika gaitā šīs reakcijas padziļināšanās atbilst citiem BTK inhibitoriem, kas norāda, ka LOXO-305 kopējā efektivitāte turpinās pieaugt ar turpmāku novērošanu. (2) Pacientu ORR, kuri iepriekš slimības progresēšanas dēļ pārtrauca kovalentos BTK inhibitorus (67% [53/79]), bija līdzīgi pacientiem, kuri terapiju pārtrauca toksicitātes vai citu iemeslu dēļ (52% [22/42]). (3) Pacientu ar BTK C481 mutāciju (71% [17/24]) ORR ir līdzīga pacientiem, kuriem nav BTK C481 mutācijas (66% [43/65]). (4) ORR bija 69% (27/39) pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju, kovalentos BTK inhibitorus un BCL-2 inhibitorus. (5) ORR bija 58% (7/12) pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši visus 5 veidu CLL / SLL pieejamos terapijas veidus (ieskaitot ķīmijterapiju, kovalentos BTK inhibitorus, BCL-2 inhibitorus, PI3K inhibitorus). (6) Starp 28 pacientiem ar 17p delēciju, TP53 mutāciju vai abiem ORR bija 79% (22/28).

Līdz datu beigu datumam 88% CLL / SLL pacientu joprojām saņem LOXO-305 ārstēšanu. Efektivitāti var novērtēt. Vidējais novērošanas laiks CLL / SLL pacientiem ir 6 mēneši. Starp 88 pacientiem ar remisijas CLL / SLL, izņemot 5 pacientus (4 gadījumi progresēja, 1 gadījums PR un izvēlējās pārtraukt transplantāciju), pārējie joprojām tiek ārstēti. Remisijas pacienti ar ilgāko novērošanas laiku turpināja ārstēšanu pēc 17,8 mēnešiem.

Sanāksmes ziņojums sniedza drošības datus visai reģistrētajai BRUIN pētījuma populācijai. Starp šajā pētījumā iesaistītajiem 323 pacientiem visbiežāk novērotās blakusparādības bija nogurums (20%), caureja (17%) un kontūzija (13%). Turklāt divu veidu blakusparādības, kas parasti saistītas ar BTK inhibitoriem, proti, priekškambaru aritmija un asiņošana, radās attiecīgi 2 pacientiem un 1 pacientam, un pētnieki uzskatīja, ka tie nav saistīti ar LOXO-305. Devas pārtraukšana, ar narkotikām saistītu blakusparādību samazināšana un pastāvīga pārtraukšana tika novērota 8%, 2,2% un 1,5% pacientu. Nav devu ierobežojošu toksicitātes ziņojumu, un maksimālā pieļaujamā deva (MTD) nav sasniegta.

LOXO-305 atklāja amerikāņu onkoloģijas precīzo zāļu izstrādes uzņēmums Loxo Oncology, un Eli Lilly to iegādājās par 8 miljardiem ASV dolāru šī gada janvāra sākumā. LOXO-305 ir pētījums, ļoti selektīvs, nekovalents Bruton' tirozīna kināzes (BTK) inhibitors. BTK ir galvenā loma B šūnu antigēna receptoru signalizācijas ceļā, un tā ir nepieciešama normālu balto asins šūnu (B šūnu) un ļaundabīgo B šūnu attīstībai, aktivizēšanai un izdzīvošanai. BTK ir efektīvs molekulārais mērķis, kas sastopams daudzās B šūnu leikēmijās un limfomos, ieskaitot hronisku limfoleikozi (CLL), Waldenstrom makroglobulinēmiju, mantijas šūnu limfomu (MCL) un marginālās zonas limfomu (MZL).

Pašlaik pieejamie BTK inhibitori neatgriezeniski inhibē BTK, un šo terapiju ilgtermiņa efektivitāti ierobežo iegūtā rezistence, visbiežāk izmantojot BTK C481 mutāciju un neiecietību citu šūnu mērķu Ciešanas mērķtiecīgas inhibīcijas dēļ. LOXO-305 ir paredzēts atgriezeniskai saistībai ar BTK, saglabājot aktivitāti C481 iegūto rezistences mutāciju klātbūtnē, vienlaikus izvairoties no citām mērķtiecīgām kināzēm, kas iesaistītas kovalentu un nekovalentu BTK inhibitoru attīstībā.

Papildus iepriekš izsludinātajam 3. fāzes MCL pētījumam Loxo Oncology gatavojas uzsākt 2 globālus randomizētus 3. fāzes klīniskos pētījumus (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) CLL / SLL pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar BTK, pētot LOXO-305 kā vienreizējas zāles un kombinēta terapija ar citām zālēm. Turklāt Loxo Oncology plāno vēlāk, 2021. gadā, uzsākt arī globālu randomizētu galvas-galvas pārākuma 3. fāzes pētījumu, salīdzinot LOXO-305 ar pasaulē pirmo apstiprināto BTK inhibitoru Imbruvica (ibrutinibs) kā pirmās izvēles CLL / SLL ārstēšanu.