Eisai inhibitors Tazverik ir apstiprināts tirdzniecībai Japānā: ārstē EZH2 mutācijas pozitīvo FL!

Eisai nesen paziņoja, ka Japānas Veselības, darba un labklājības ministrija (MHLW) ir apstiprinājusi Tazverik (tazemetostatu, 200 mg tabletes), lai ārstētu pacientus ar recidivējošu vai ugunsizturīgu EZH2 mutāciju pozitīvu folikulu limfomu (FL). To var izmantot tikai gadījumos, kad standarta ārstēšana nav piemērojama.

Tazemetostats ir perorāls, novatorisks EZH2 inhibitors, ko atklāja Epizyme. Zāles ir epiģenētiskas zāles, kas selektīvi inhibē EZH2 - histona metiltransferāzes saimes epiģenētisko enzīmu, kam var būt nozīmīga loma kanceroģenēzes procesā. Tazemetostats inhibē EZH2, kas var izraisīt dažādu ar vēzi saistītu gēnu ekspresijas kontroli, tādējādi kavējot vēža šūnu proliferāciju. Eisai ir atbildīgs par tazemetostata izstrādi un komercializāciju Japānā, bet Epizyme ir atbildīgs par visiem reģioniem ārpus Japānas.

Šī apstiprinājuma pamatā ir daudzcentru, atklāta, vienas rokas II fāzes klīniskā pētījuma (206. pētījums) rezultāti, ko Eisai veica Japānā, un citu klīnisko pētījumu rezultāti, ko veica Epizyme ārpus Japānas. Pētījumā 206 tika iekļauti pacienti ar recidivējošu vai ugunsizturīgu FL ar mutācijām EZH2 gēnā. Primārais parametrs ir objektīvās reakcijas ātrums (ORR), un sekundārais parametrs ietver drošību.

Pētījumā 206 tika iekļauti pacienti ar recidivējošu vai refraktāru EZH2 gēna mutācijas pozitīvu primāro folikulāro limfomu (FL). Rezultāti parādīja, ka pētījums sasniedza primāro parametru un pārsniedza iepriekš noteikto audzēja remisijas slieksni, kas bija statistiski nozīmīgs: izmantojot neatkarīgās pārskatīšanas komitejas (IRC) novērtējuma rezultātus, EZH2 mutāciju pozitīvi recidīvi vai refraktāri FL pacienti (n=17) Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 76,5% (90% TI: 53,9-91,5). Pētījumā novērotās nevēlamās blakusparādības ārstēšanas periodā (TEAE, sastopamība ≥25%) bija: ožas disfunkcija (52,9%), nazofaringīts (35,3%), limfopēnija (29,4%) un paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs (29,4%).

Eisai veiks pēcreģistrācijas īpašu rezultātu aptauju (visu gadījumu uzraudzību) visiem pacientiem, kuri lieto Tazverik, līdz tiks sasniegts iepriekš noteiktais pacientu skaits saskaņā ar MHLW paredzētajiem apstiprināšanas nosacījumiem.

Tazemetostata molekulārā struktūra

Folikulārā limfoma (FL) ir zemas pakāpes B šūnu limfoma, kas veido 10–20% ne-Hodžkina&limfomas (NHL). FL parasti aug lēni un ir jutīga pret ķīmijterapiju. Tomēr, tā kā FL bieži atkārtojas atkārtoti, to joprojām ir grūti izārstēt, un ir jāizstrādā jaunas ārstēšanas stratēģijas. Saskaņā ar ziņojumiem 7–27% FL ir funkcionālas ieguves mutācijas EZH2 gēnā. Japānā ir aptuveni 600–2400 FL pacientu ar EZH2 mutācijām.

tazemetostats ir perorāls, spēcīgs, novatorisks EZH2 inhibitors. EZH2 ir histona metiltransferāze. Ja tas tiek aktivizēts neparasti, gēni, kas kontrolē šūnu proliferāciju, tiks neregulēti, kas var izraisīt neierobežotu un strauju ne-Hodžkina (GG) limfomas (NHL) un citu cieto audzēju šūnu augšanu. Tazemetostats var izraisīt pretvēža iedarbību, inhibējot EZH2 enzīma aktivitāti. Klīniskajos pētījumos tazemetostats ir parādījis spēju droši un efektīvi samazināt audzējus vai pat likvidēt tos agrīnā ārstēšanas stadijā.

Amerikas Savienotajās Valstīs tazemetostats (tirdzniecības nosaukums: Tazverik) 2020. gada janvārī saņēma paātrinātu FDA apstiprinājumu pediatrijas un pieaugušu pacientu ārstēšanai ar metastātisku vai lokāli progresējošu epitēlija sarkomu (ES), kuri ir 16 gadus veci un vecāki un neatbilst nosacījumiem pilnīga rezekcija. Apstiprinājuma pamatā ir atbildes fāzes dati no II fāzes klīniskā pētījuma. Rezultāti parādīja, ka ES grupas kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 15%, un 67% pacientu atbildes reakcijas ilgums (DOR) bija ≥ 6 mēneši. Ir vērts pieminēt, ka tazemetostats ir pirmais EZH2 inhibitors, ko apstiprinājusi ASV FDA, un pirmā terapija, ko aģentūra apstiprinājusi īpaši ES pacientiem, iezīmējot pavērsienu ES klīniskajā ārstēšanā.

2020. gada jūnijā tazemetostats saņēma paātrinātu ASV FDA apstiprinājumu divu dažādu FL indikāciju ārstēšanai: (1) ar FDA apstiprināto testa metodi tika apstiprināts, ka tā audzējs ir pozitīvs attiecībā uz EZH2 mutāciju un iepriekš bija saņēmis vismaz 2 sistēmiskas terapijas . Pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai ugunsizturīgu (R/R) FL; (2) Pieaugušiem pacientiem ar R/R FL bez apmierinošām alternatīvām ārstēšanas iespējām. Apstiprinājums ir balstīts uz EZH2 mutantu pacientu un savvaļas tipa EZH2 pacientu kopējās atbildes reakcijas (ORR) un atbildes reakcijas ilguma (DOR) datiem II fāzes klīniskā pētījuma FL grupā.

Pašlaik tazemetostats tiek izstrādāts dažāda veida ļaundabīgiem hematoloģiskiem audzējiem (ne-Hodžkina limfoma: recidivējoša vai ugunsizturīga difūzā lielā B šūnu limfoma [DLBCL], folikulāra limfoma [FL]) un gēnu definēti cietie audzēji (epitēlija sarkoma, sinoviālā sarkoma). INI1 negatīvs audzējs, pret kastrāciju izturīgs prostatas vēzis, pret platīnu izturīgi cietie audzēji utt.).