Ayvakit rāda spēcīgu efektivitāti progresējošu SM ārstēšanā: kopējais remisijas rādītājs ir 75%!

Projekts Zāles, partneris CStone, ir precīzijas medicīnas uzņēmums, kas specializējas ģenētiski definētu vēzi, retas slimības un vēža imūnterapiju. Nesen uzņēmums paziņoja par pozitīviem top-line rezultātiem I EXPLORER un II fāzes PATHFINDER klīniskos pētījumos, novērtējot mērķtiecīgu pretvēža narkotiku Ayvakit (avapritinib) ārstēšanai pacientiem ar progresējošu sistēmisku mastocitozi (SM).

Atbilstoši iepriekš ziņotā EXPLORER pētījuma rezultātiem Ayvakit terapija ievērojami samazināja tuklo šūnu slogu, uzrādīja augstu kopējo atbildes reakcijas rādītāju (ORR: 75%) atbildes reakcijas rādītājs (CR) un ilgstošs klīniskais ieguvums, ieskaitot ilgstošu kopējo dzīvildzi (OS). Šajā pētījumā Ayvakit panesamība kopumā bija laba, un 200 mg vienreiz dienā (QD) drošība uzrādīja uzlabošanos. Pamatojoties uz šiem datiem, 2020. gada 4. ceturksnī Blueprint Medicines plāno iesniegt jaunu papildu zāļu pieteikumu (SNDA) Ayvakit, lai ārstētu progresīvu SM ASV Pārtikas un zāļu pārvaldei (FDA).

SM ir reta un novājinoša slimība. Gandrīz visiem pacientiem izraisa KIT D816V mutācija. Nekontrolēta proliferācija un tuklo šūnu aktivācija var izraisīt dzīvībai bīstamas komplikācijas. Starp uzlabotajiem SM apakštipiem agresīvā SM (ASM) vidējā kopējā dzīvildze (OS) ir aptuveni 3,5 gadi, un vidējā SM OS ar saistītiem hematoloģiskiem audzējiem (SM- AHN) ir aptuveni 2 gadi. Tuklo šūnu Leikēmijas OS mediāna (MCL) ir mazāka par 6 mēnešiem. Ayvakit ir precīza terapija SM, un tas ir vienīgais ļoti spēcīgs KIT D816V inhibitors, kas ir klīniski pierādīts SM.

Pašlaik nav apstiprinātas apstrādes, kas selektīvi inhibē KIT D816V mutāciju. Multikināzes inhibitoru midostaurīns ir apstiprināts progresējošas SM ārstēšanai. Saskaņā ar IWG kritērijiem ORR ir 28 %. ORR ir definēta kā pilnīga remisija, daļēja remisija vai klīniska uzlabošanās.

Andy Boral, MD, galvenais medicīnas darbinieks Blueprint Medicines teica: "Ir steidzami nepieciešams jaunas ārstēšanas iespējas, lai atrisinātu tuklo šūnu infiltrācijas problēmu, kas saistīta ar uzlabotas SM. Lai gan ir terapeitiskas iejaukšanās, tas bieži noved pie plaša orgānu bojājumu un zemu izdzīvošanas līmeni. Šie svarīgākie dati uzsver Ayvakit parādīto transformatīvo iedarbību: pacienta tuklo elementu slodze ir ievērojami samazināta, ilgtermiņa reakcija laika gaitā padziļinās, un kopējā dzīvildze ir ievērojami ilgāka, salīdzinot ar vēsturiskiem rezultātiem. Pamatojoties uz šiem pozitīvajiem pozitīviem Kā rezultātā mūsu mērķis ir ātri panākt šo daudzsološo terapiju pacientiem, lai uzlabotu un pagarinātu savu dzīves ilgumu ārpus pašlaik pieejamajām zālēm."

EXPLORER un PIONEER testa dati:

Šajos divos pētījumos 85 pacienti tika vērtēti attiecībā uz efektivitāti saskaņā ar modificētiem IWG- MRT- ECNM kritērijiem (IWG kritēriji), ieskaitot 44 pacientus, kas tika ārstēti ar sākuma devu 200 mg vienu reizi dienā (QD). Termiņš, lai ziņotu par top rezultāti: EXPLORER pētījums ir 2020 May 27, PHTHFINDER pētījums ir 23 jūnijs 2020, un mazināšanas novērtējums, ko pārskata centrs tiks pabeigts 2020. gada septembrī. Reģistrācijas mērķa kritērijs ir balstīts uz kopējā atbildes reakcijas ātruma (ORR) un atbildes reakcijas ilguma (DOR) centrālo pārskatu. ORR ir definēta kā pilnīga remisija, daļēja remisija vai perifēro asins ainu pilnīgas vai daļējas atveseļošanās klīniska uzlabošanās (CR/CRh). Visas ziņotās klīniskās atbildes reakcijas ir apstiprinātas.

EXPLORER pētījumā 53 pacientus varēja novērtēt attiecībā uz remisiju, vidējais novērošanas laiks bija 27,3 mēneši, ORR bija 76% (95% TI: 62%, 86%) un 36% pacientu sasniedza CR/CRh. Vidējais DOR bija 38,3 mēneši (95% TI: 21,7 mēneši, NE). Os mediāna nav iespējams noteikt (95% TI: 46,9 mēneši, NE).

Iepriekš noteikta PHTHFINDER pētījuma starpposma analīze parādīja, ka 32 pacientus var novērtēt attiecībā uz remisiju, ar vidējo novērošanas laiku 10,4 mēneši, ORR 75% (95% TI: 57%, 89%) un 19% pacientu sasniedza CR /CRh. Turklāt dati liecināja, ka atbrīvojums laika gaitā turpināja padziļināties tādā ātrumā, kas atbilst EXPLORER pētījumam. Vidējais DOR nav aplēšams (95% TI: NE, NE) un OS netika novērtēta, jo PHTHFINDER pētījumā pacientu iekļaušanas laiks netika vērtēts. PHTHFINDER pētījuma augstākās līnijas rezultāti ir balstīti uz iepriekš plānotu analīzi, lai novērtētu Ayvakit un iepriekš ziņotā ORR pārākumu (28%) inhibitora midostaurīna līmeni, pamatojoties uz IWG kritērijiem. Starpposma analīzē tika sasniegts primārais mērķa kritērijs (p=0,000000016).

Kopējā efektivitātes analīzē no 200 mg QD devas grupas varēja novērtēt efektivitāti 44 pacientiem, un vidējais novērošanas laiks bija 10,4 mēneši. Šajā grupā ORR bija 68%, un 18% pacientu sasniedza CR/CRh.

Drošuma dati atbilda iepriekš paziņotajiem rezultātiem, un jauni signāli netika novēroti. Ayvakit panesamība parasti ir laba, un lielākā daļa nevēlamo blakusparādību (AE) tiek ziņotas kā par 1. vai 2. pakāpes blakusparādībām. EXPLORER un PHTHFINDER pētījumos Ayvakit parādīja, ka, salīdzinot ar visām devām, panesamība uzlabojās, lietojot sākotnējo devu 200 mg QD. Šajos divos pētījumos 8, 1% pacientu Ayvakit pārtrauca ar ārstēšanu saistītu blakusparādību (TRAE) dēļ.

Iepriekš ziņotā EXPLORER pētījuma rezultāti parādīja, ka jau esoša smaga trombocitopēnija (saskaņā ar Blueprint Medicines aprēķiniem rodas aptuveni 10- 15% pacientu ar progresējošu SM) un sākuma deva 300 mg QD vai lielāka ir intrakraniāla asiņošana (ICB ) Riska faktori. Pamatojoties uz šiem datiem, Blueprint Medicines ieviesa ārstēšanas vadlīnijas EXPLORER un PATHFINDER pētījumos, tostarp izslēgšanas kritērijus jau esošai smagai trombocitopēnijai, regulārai trombocītu kontrolei un ārkārtas devas pārtraukšanas vadlīnijām smagas trombocitopēnijas gadījumā. No 76 EXPLORER un PATHFINDER pētījuma pacientiem bez iepriekšējas smagas trombocitopēnijas 2 pacienti (2,6%) bija ICB notikums. Abas nevēlamās blakusparādības bija gan 1. pakāpes, gan asimptomātiskas. Šie drošuma dati pārbauda ārstēšanas pārvaldības pamatnostādņu klīnisko ietekmi.

Ayvakit aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir avapreitinibs, kas selektīvi un spēcīgi inhibē KIT un PDGFRA mutantu kināzes. Zāles ir I tipa inhibitors, kas paredzēts, lai sasniegtu aktīvo kināzes uzbūves; visas onkogēnās kināzes signālu caur šo uzbūves. Ir pierādīts, ka Avapritinibam ir plaša inhibējoša ietekme uz AR GIST saistītām KIT un PDGFRA mutācijām, tostarp spēcīga aktivitāte pret aktivatorisko cilpu mutāciju aktivizēšanu saistībā ar rezistenci pret pašlaik apstiprinātajām terapijām.

Salīdzinot ar apstiprinātajiem multikināzes inhibitoriem, avapreitinibs KIT un PDGFRA ir ievērojami selektīvāks nekā citām kināzēmām. Turklāt avapreitinibs ir unikāli veidots, lai selektīvi piesaistītos D816 mutāciju KOMPLEKTAm un inhibētu to, kas ir bieži sastopams slimības vadītājs aptuveni 95% pacientu ar sistēmisku mastocitozi (SM). Preklīniskie pētījumi ir parādījuši, ka avapreitinibs var spēcīgi inhibēt KIT D816V ar subnamodālu iedarbību un tai ir minimāla pie mērķa aktivitāte.

Ayvakit 2020. gada janvārī apstiprināja ASV FDA, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar nerezecējamu vai metastātisku GIST, kuriem ir mutācija 18. eksonā trombocītu augšanas faktora receptora alfa (PDGFRA) gēna (ieskaitot PDGFRA D842V mutāciju). Ir vērts pieminēt, ka Ayvakit ir pirmā precīzā terapija apstiprināta GIST un pirmā narkotika ar augstu aktivitāti pret GIST ar mutāciju 18. eksona PDGFRA gēna.

CStone Pharmaceuticals panāca ekskluzīvu sadarbības un licencēšanas nolīgumu ar Blueprint Medicines, un ieguva attīstības un komercializācijas tiesības trīs narkotiku kandidātiem, tostarp Ayvakit Greater China. Šā gada martā CStone Pharmaceuticals paziņoja par jaunas narkotiku saraksta pieteikuma iesniegšanu par avapreitinibu Taivānā, Ķīnā. Šī gada aprīlī, CStone Pharmaceuticals paziņoja, ka Valsts medicīnas produktu pārvalde (NMPA) pieņems pieteikumus par jaunu narkotiku avapreitinib, kas aptver 2 indikācijas, proti: (1) Ārstēšanai pacientiem, kas trombocītu iegūti augšanas faktora receptoru alfa (PDGFRA) Pieaugušiem pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku GIST ar mutācijām 18 exon (ieskaitot PDGFRA D842V mutācija); (2) Pieaugušie pacienti ar ceturtās līnijas nerezecējamu vai metastātisku GIST. Tas ir CStone pirmais jaunais narkotiku sarakstā pieteikumu, ko pieņem NMPA, atzīmējot svarīgs solis uzņēmuma komerciālo pārveidi.