AstraZeneca kināzes inhibitors Koselugo (selumetinib) ir nozīmīgs efekts un turpina samazināt audzēja apjomu

Nesen AstraZeneca mērķa pretvēža zāles Koselugo (selumetinib) II atklātā etiķete simptomātiskas, neizmeklējamas plexiform neirofibromas (PN) ārstēšanai bērniem ar 1 tipa neirofibromatozes (NF 1) (NF 1) rezultātiem SPRINT Stratum 1 izmēģinājums (NCT0 1 362803) tiešsaistē tika publicēts New England Journal of Medicine (NEJM). Raksta nosaukums ir: Selumetinibs bērniem ar nedarbojamām pleksiformām neirofibromām.

NF 1 ir nervu sistēmas ģenētiska slimība, kuras dēļ audzēji aug uz nerviem. Šie audzēji (plexiform neirofibroma) var izaugt jebkurā ķermeņa vietā, ieskaitot seju, ekstremitātes, ap mugurkaulu un ķermeņa vietas, kas var ietekmēt orgānus. Visizplatītākie ar neirofibromatozi saistītie simptomi ir kroplība, motora disfunkcija un sāpes. SPRINT Stratum 1 pētījuma dati liecina, ka Koselugo terapijai ir nozīmīgas klīniskas priekšrocības pacientiem, kas var turpināt samazināt audzēja daudzumu, mazināt sāpes, uzlabot ikdienas funkcijas un vispārējo ar veselību saistīto dzīves kvalitāti.

Koselugo ir jauns perorāls kināzes inhibitors, kuru ASV FDA apstiprināja šā gada aprīļa vidū. To lieto bērniem ar {{1}} (NF 1) tipa ({N 1) gadu veciem vai vecākiem 2 gadiem vai vecākiem bērniem, lai ārstētu ar NF 1 saistītu simptomātisku un neoperējamu plex neirofibromatozi (PN). Ir vērts pieminēt, ka Koselugo ir pirmā narkotika, ko apstiprinājusi ASV FDA un kas ārstē NF 1. Iepriekš Koselugo piešķīra reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētu kvalifikāciju (ODD) un progresīvu narkotiku kvalifikāciju (BTD) NF ārstēšanai 1. Koselugo ir kināzes inhibitors, kas nozīmē, ka tas darbojas caur galvenajiem fermentiem, tādējādi novēršot audzēja šūnu augšanu.

Plexus neirofibroma (PN) (attēla avots: cancerworld.info)

NF 1 ir reta slimība, kas ir novājinoša, progresējoša un bieži izraisa izkropļojumus. Šī slimība parasti sākas agrīnā dzīves posmā, un to izraisa specifisku gēnu mutācijas vai defekti. NF 1 parasti tiek diagnosticēts agrīnā bērnībā. NF 1 rodas apmēram vienam no 3 000 mazuļiem, un to raksturo ādas krāsas izmaiņas (pigmentācija), nervu un kaulu bojājumi un labdabīgu un ļaundabīgu audzēju attīstības risks visā dzīves laikā. {{ 3}} 0% līdz 50% pacientu ar NF 1 ir viena vai vairākas plexiform neirofibromas (PN). Galvenā PN ārstēšanas metode ir ķirurģiska rezekcija. Diemžēl šo audzēju atrašanās vietas vai apjoma dēļ daudziem pacientiem operācija nav piemērota. Turklāt NP parasti atkārtojas pēc optimālas ķirurģiskas rezekcijas un tāpēc ir svarīga joma, kurā netiek apmierinātas medicīniskās vajadzības.

SPRINT Stratum 1 izmēģinājumu sponsorēja Nacionālā vēža institūta (NCI) Vēža terapijas novērtēšanas programma (CTEP). Pētījumā tika iesaistīti 50 bērni (vidējais vecums 10. 2 gadi, diapazons: {{4}}. 5-17. 4). Šiem bērniem bija NF 1 un nedarbojošs PN (definēts kā PN, ko nevar pilnībā noņemt, bet nerada nopietnu risku pacientam). Visizplatītākie ar neirofibromatozi saistītie simptomi ir kroplība (4 4 gadījumi), motora disfunkcija (33 gadījumi) un sāpes (26 gadījumi). Pētījumā pacienti lietoja Koselugo 25 mg / m 2 (apstiprinātā ieteicamā deva) divas reizes dienā, līdz stāvoklis pasliktinājās vai parādījās nepieņemamas blakusparādības. Izmēģinājuma periodā pacienta 0010010 # 39 audzēja tilpuma izmaiņas un ar audzēju saistītie slimības simptomi tika regulāri novērtēti, un tika noteikts kopējais reakcijas ātrums (ORR), kas tika definēts kā: { {{4}} - 6 mēneši ar MRI apstiprināja pilnīgu vai daļēju remisiju (PN audzēja tilpuma samazināšanās ≥ 20%).

NEJM publicētie dati liecina, ka no 29 marta 2019 35 no 50 pacientiem bija apstiprināta remisija, tas ir, Koselugo kopējais remisijas līmenis (ORR) divreiz. ikdienas perorālā monoterapija bija 70% (n= 35 / 50), visiem pacientiem bija daļēja remisija (PR). No 35 pacientiem ar apstiprinātu remisiju 28 (80%) novēroja ilgstošu remisiju (remisijas ilgums ≥ 1 gads). Papildus,

Pētījumā tika novērtēta arī Koselugo ietekme uz citiem klīniskajiem rezultātiem, ieskaitot izmaiņas ar PN saistītos defektos, simptomos un funkcionālos traucējumus. Neskatoties uz nelielu pacienta izlasi, kas novērtē katru ar PN saistīto saslimstību (piemēram, defektus, sāpes, stipruma un kustību problēmas, elpceļu saspiešanu, redzes traucējumus un urīnpūšļa vai zarnu darbības traucējumus), ar PN saistītos trūkumus, simptomus un funkcijas ārstēšanas laikā. arī bojājumi liecināja par uzlabošanos.

Konkrēti: Pēc 1 gada ārstēšanas pacienta ziņotais audzēja sāpju intensitātes rādītājs samazinājās vidēji par 2 punktiem, un tas tiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu uzlabojumu. Turklāt ikdienas funkcijas (attiecīgi 38% un 50%) un vispārējā ar veselību saistītā dzīves kvalitāte (attiecīgi 48% un 58%) un izturība (56%) un kustības diapazons (38%) bērnu un vecāku ziņojumos. Rezultātā tika novērota arī klīniskās nozīmības uzlabošanās.

Pēc 3 gadu ilgas novērošanas slimības izdzīvošanas koeficients bez progresēšanas Koselugo terapijas grupā bija 84%, salīdzinot ar 15% dabiskās vēstures kontroles grupā. Pētījuma laikā 5 pacienti pārtrauca ārstēšanu iespējamās toksiskās ietekmes dēļ, kas saistīta ar Koselugo, un 6 pacienti pasliktinājās. Biežākās toksiskās reakcijas ir slikta dūša, vemšana, caureja, asimptomātisks kreatīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās, pūtītēm līdzīgi izsitumi, paronīhija.

Koselugo 0010010 # 39 aktīvā farmaceitiskā viela ir selumetinibs, kas ir perorāls, spēcīgs un selektīvs MEK 1 / 2 kināzes inhibitors. NF 1 gēns kodē neirofibromīnu (neirofibromīnu), kas negatīvi regulē RAS / MAPK ceļu un palīdz kontrolēt šūnu augšanu, diferenciāciju un izdzīvošanu. NF 1 gēna mutāciju dēļ RAS / RAF / MEK / ERK signālu ceļš var kļūt neregulēts, kā rezultātā šūnas var nekontrolēti augt, dalīties un replicēties, kā arī izraisīt audzēja augšanu. Selumetinibs potenciāli kavē audzēja augšanu, inhibējot MEK enzīmu šajā ceļā. Pašlaik selumetinibs tiek vērtēts klīniskajos pētījumos kā monoterapija un kombinācijā ar citām terapijām vairāku audzēju veidu ārstēšanai.

selumetinibu atklāja Array BioPharma, un AstraZeneca tika pilnvarots 2003 , lai iegūtu ekskluzīvas globālas tiesības uz savienojumu. 2018 jūlijā AstraZeneca un Merck panāca stratēģisku sadarbību onkoloģijas jomā, lai kopīgi izstrādātu un komercializētu selumetiniba un PARP inhibitoru Lynparza visā pasaulē. Pašlaik abas puses veic I / II fāzes klīnisko pētījumu SPRINT, lai izpētītu selumetiniba potenciālos ieguvumus bērniem ar neoperējamām ar NF1 saistītām plexiform neirofibromām (PN).

Neirofibromatozes tips 1 (NF 1) ir neārstējama ģenētiska slimība, kuras biežums zīdaiņiem ir no 3 000 līdz 4 000. Slimību izraisa spontāna mutācija vai ģenētiska mutācija NF 1 gēnā, un tā ir saistīta ar daudziem simptomiem, ieskaitot mīkstus pūtītes (zemādas neirofibromas) uz ādas virsmas un ādā, ādas pigmentāciju (kafijas piena plāksnes) , labdabīgu nervu apvalku audzējos (plexiform neirofibromas [PN]) var izraisīt arī 20% -50% pacientu. Šīs plexiform neirofibromas (PN) var izraisīt sāpes, motoriskas disfunkcijas un kroplības.

Cilvēkiem ar NF 1 var rasties daudzas citas komplikācijas, piemēram, mācīšanās grūtības, mugurkaula sagriešanās un saliekšana, hipertensija un epilepsija. NF 1 palielina arī citu cilvēku vēža risku, ieskaitot ļaundabīgus smadzeņu un perifēro nervu apvalku audzējus un leikēmiju. Slimības simptomi sākas agrīnā bērnībā un ir ļoti atšķirīgi, kas var samazināt dzīves ilgumu pat par 15 gadiem.

avots ：Selumetinibs bērniem ar nedarbojamām pleksiformām neirofibromām