Amgenam Lumakrasam ir liela efektivitāte, ārstējot KRAS G12C mutantu plaušu vēzi

Amgens nesen 2021. gada Amerikas klīniskās onkoloģijas biedrības (ASCO) ikgadējā sanāksmē paziņoja, ka mērķa pretvēža zāles Lumakras (sotorasib) KRAS G12C mutāciju pozitīvu cieto audzēju ārstēšanai 2. fāzes CodeBreaK 100 nesīkšūnu plaušu vēža pētījumā (NSCLC) Kohorta kopējie izdzīvošanas (OS) dati, remisijas dati, apakšgrupas dati un biomarķieru analīzes dati.

Šie dati nāk no 124 novērtējamiem pacientiem, no kuriem lielākā daļa (81%) iepriekš ir saņēmuši uz platīna balstītu ķīmijterapiju un PD-1 / PD-L1 imūnterapiju. Sākot ar datu pārtraukšanu (2021. gada 15. marts), vidējais novērošanas laiks bija 15,3 mēneši, un vidējā kopējā dzīvildze (OS) bija 12,5 mēneši. Objektīvās atbildes reakcijas līmenis (ORR) bija 37,1%, atbildes reakcijas ilgums (DOR) bija 11,1 mēnesis, bet slimības kontroles ātrums (DCR) - 80,6%. Kopumā 4 pacienti sasniedza pilnīgu remisiju (CR) un 42 pacienti - daļēju remisiju (PR).

Izpētes analīze parādīja, ka konsekventa audzēja reakcija uz Lumakras tika novērota virknē biomarķieru apakšgrupu, ieskaitot pacientu apakšgrupu, kas stratificēta pēc sākotnējiem PD-L1 ekspresijas līmeņiem, un pacientu apakšgrupu ar STK11 mutācijām. Pacientu apakšgrupā, kas stratificēta pēc sākotnējās PD-L1 ekspresijas (n=86), atbildes reakcijas un audzēja saraušanās tika novērotas visos sākotnējos PD-L1 ekspresijas līmeņos, un PD-L1 negatīvās grupas remisijas līmenis bija 48 % (TPS< 1%).="" uzlabota="" lumakras="" efektivitāte="" tika="" novērota="" savvaļas="" tipa="" keap1="" stk11="" mutantu="" grupā="" (n="22)." vidējā="" dzīvildze="" bez="" slimības="" progresēšanas="" (pfs)="" bija="" 11,0="" mēneši="" un="" vidējā="" os="" bija="" 15,3="">

Iepriekš minētie dati ir publicēti&citātā; New England Journal of Medicine&citātā; tajā pašā laikā. Raksta pirmais autors, doktors Ferdinandos Skoulidis, Teksasas Universitātes MD Andersona vēža centra krūškurvja / galvas un kakla onkoloģijas docents teica:" Lumakras ir pirmais KRASG12C inhibitors, kas parāda kopējos izdzīvošanas ieguvumus. Šie dati atspoguļo KRAS G12C. Būtisks progress mutanta NSCLC gadījumā. Šajā gadījumā standarta aprūpes programmu efektivitāte ir nepietiekama. KRAS vienmēr ir bijis viens no izaicinošākajiem terapeitiskajiem mērķiem vēža izpētē, un šīs izmaiņas praksē rada tos, kuri iepriekš nav bijuši mērķtiecīgi. Sniedz cerību pacientiem ar KRAS G12C ārstēšanas iespēju mutācijām."

Lumakras ir KRASG12C inhibitors, kuru ASV FDA apstiprināja šī gada 28. maijā KRAS G12C mutāciju, lokāli progresējošu vai metastātisku neiekaisumu ārstēšanai, kas iepriekš saņēmuši vismaz vienu sistēmisku terapiju un FDA apstiprinātas testēšanas metodes. Pieaugušie pacienti ar sīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC).

Ir vērts pieminēt, ka Lumakras ir pirmā KRAS mērķterapija, kas apstiprināta pēc gandrīz 40 gadus ilgiem pētījumiem. Tas ir pirmais un vienīgais mērķis, kas apstiprināts lokāli progresējošu vai metastātisku NSCLC pacientu ar KRAS G12C mutācijām ārstēšanai. Uz terapiju. Katru gadu pasaulē ir 2,2 miljoni nesen diagnosticētu plaušu vēža gadījumu, un NSCLC veido aptuveni 84%. KRAS mutācijas veido apmēram 25% no NSCLC mutācijām; starp tiem KRAS G12C ir viena no visbiežāk sastopamajām NSCLC vadītāju mutācijām, un tagad tā ir kļuvusi par &; narkotiku" mērķis. Amerikas Savienotajās Valstīs KRAS G12C mutāciju nes aptuveni 13% NSCLC slimnieku, kas nav plakanaini.

Lumakras aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir sotorasibs, kas ir pirmais KRAS G12C inhibitors, kas nonāk klīniskajā attīstībā. 2020. gada decembra sākumā ASV FDA piešķīra sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) un reāllaika onkoloģijas pārskata kvalifikāciju (RTOR). 2021. gada janvāra beigās sotorasibam Ķīnas Nacionālās medicīnas produktu pārvaldes (NMPA) Narkotiku novērtēšanas centrs (CDE) piešķīra izrāviena terapijas zāļu kvalifikāciju. Šī ir pirmā reize, kad Amgen iesniedz&citātu: izrāviena terapijas zāles" sertifikācijas pieteikums Ķīnā, un tas ir arī pirmais" izrāvienu terapijas medikaments" sertifikācijas pieteikumu, jo tas sasniedza stratēģisku sadarbību ar BeiGene.

sotorasib (AMG510) ķīmiskā struktūra

KRAS G12C ir visizplatītākā KRAS mutācija NSCLC. Amerikas Savienotajās Valstīs apmēram 13% NSCLC adenokarcinomas pacientu ir KRAS G12C mutācijas, un aptuveni 25 000 jaunu pacientu katru gadu tiek diagnosticēti kā NSCLC ar KRAS G12C mutācijām. Pacientiem ar KRAS G12C mutantu NSCLC, kuriem pirmās līnijas ārstēšana ir bijusi neveiksmīga, ārstēšanas iespējas ir ļoti ierobežotas, un ir ļoti lielas neapmierinātas medicīniskās vajadzības. Otrās līnijas KRAS G12C mutantu NSCLC pacientiem pašreizējais ārstēšanas efekts nav ideāls, remisijas līmenis ir 9-18%, un vidējā dzīvildze bez progresēšanas (PFS) ir tikai aptuveni 4 mēneši.

KRAS ir viens no pirmajiem atklātajiem onkogēniem. Tās mutācijas ir aptuveni vienā ceturtdaļā cilvēka audzēju. Tas ir viens no skaidrākajiem mērķiem onkoloģisko zāļu izstrādes jomā. Diemžēl, neskatoties uz daudzsološajām izredzēm, KRAS jau ilgu laiku gandrīz nespēj iekarot. Tas ir tāpēc, ka olbaltumviela ir bez raksturīgas, gandrīz sfēriskas struktūras bez acīmredzamām saistīšanās vietām, un ir grūti sintezēt mērķtiecīgu saistīšanās vietu. Un nomāc aktīvo savienojumu. Tas arī padara KRAS par sinonīmu vārdam &; nespēj narkotiku lietot &; mērķis onkoloģisko zāļu izpētes un attīstības jomā.

Sotorasibs (AMG 510) ir viens no pirmajiem mazo molekulu inhibitoriem, kas veiksmīgi mērķēja KRAS un nonāca cilvēka klīniskajā attīstībā. Tas var mērķēt uz KRAS proteīnu, kas nes G12C mutāciju. Sotorasibs specifiski un neatgriezeniski inhibē tā proliferācijas aktivitāti, bloķējot G12C mutanta KRAS proteīnu neaktivētā IKP saistošā stāvoklī.

Izstrādājot sotorasibu, Amgens ir uzņēmies vienu no nopietnākajām problēmām vēža izpētē pēdējo 40 gadu laikā. Sotorasibs ir pirmais KRASG12C inhibitors, kas iekļuvis klīnikā. Pašlaik CodeBreaK, visplašākais klīniskais projekts, tiek pētīts 10 zāļu kombinācijās 4 kontinentos visā pasaulē. Nedaudz vairāk kā 2 gadu laikā CodeBreaK projekts ir izveidojis arī visdziļāko klīnisko datu kopumu un veicis pētījumus vairāk nekā 800 pacientiem ar 13 audzēju tipiem.