Alnylam trešais RNAi Terapija Lumasiran Gatavojas jāapstiprina Eiropas Savienība: Ārstēšana Primārās hyperoxaluria Type 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals ir pasaules līderis RNAi terapijas attīstībā. Tās narkotiku Onpattro (patisiran, intravenoza sagatavošana) tika apstiprināta 2018. gada augustā, kļūstot par pirmo RNAi narkotiku apstiprināto tirdzniecībai kopš RNAi fenomens tika atklāts pirms 20 gadiem. 2019. gada novembrī tika apstiprināta tās narkotika Givlaari (givosiran, zemādas preparāts), kļūstot par otro RNAi narkotiku, kas apstiprināta pasaulē, kā arī pirmo globālo apstiprinājumu GalNAc-saistīto RNS terapiju, atzīmējot galveno pagrieziena punktu attīstībā precīzi gēnu narkotikas .

Nesen Alnylam paziņoja, ka Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) ir izdevusi pozitīvu pārskatu, kas liecina par RNAi zāļu lum tikrazāna apstiprināšanu primārā hiperoksalūrijas tipa 1 (PH1) ārstēšanai. Paredzams, ka Eiropas Komisija (EK) pieņems galīgo lēmumu par pārskatīšanu 2020. gada 4. ceturksnī. Ja to apstiprina, lumasiran tiks pārdots Eiropā ar tirdzniecības nosaukumu Oxlumo.

Pašlaik lumasiran arī tiek veikta prioritātes pārskatīšanu ASV FDA, un mērķa datumu Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) ir 3 decembris 2020. Amerikas Savienotajās Valstīs, lumasiran ir piešķirts bērnu reto slimību statusu, retu slimību statusu (ODD), un sasniegums narkotiku statusu (BTD) ar FDA ārstēšanai PH1. Eiropas Savienībā lumaziānam ir piešķirts retu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu nosaukums (ODD) un prioritārais zāļu apzīmējums (PRIME).

Primārā hiperoksālskābes tipa 1 (PH1) ir progresīva un postoša slimība, un aknu transplantācija pašlaik ir vienīgā ārstēšana, lai atrisinātu cēloni slimības. Slimība ir ļoti reta un dzīvībai bīstama slimība, kas ietekmē nieres un citus dzīvībai svarīgos orgānus. Slimība skar zīdaiņus, bērnus un pieaugušos. Pacienti saskaras ar atkārtotiem un sāpīgiem akmens notikumiem, kā arī progresējošu un neparedzamu nieru darbības samazināšanos. , Kas galu galā noved pie beigu stadijas nieru slimība, kas prasa intensīvu dialīzes kā tilts dubultu aknu / nieru transplantācija.

Lumasiran ir pirmā potenciālā terapija, kas liecina par ievērojamu urīna oksalāta ekskrēcijas samazināšanos. III fāzes ILLUMINATE- A pētījuma (NCT03681184) rezultāti liecina, ka lumazāns ievērojami samazina oksalāta veidošanos aknās, kas var atrisināt PH1 raksturīgo patofizioloģisko problēmu. Ja lumsiāns tiks apstiprināts reģistrācijai, tam būs nozīmīga klīniska ietekme uz PH1 pacientiem.

CHMP pozitīva atzinuma pamatā ir ILLUMINATE- A rezultāti. Tas ir randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā tika iesaistīti 30 PH1 pacienti vecumā ≥6 gadi 16 klīniskos centros astoņās valstīs visā pasaulē. Šis ir lielākais intervences pētījums, kas tika veikts PH1 populācijā. Pētījumā pacienti tika randomizēti iedalīti 2:1 attiecībā uz lumazīrāna vai placebo terapiju. Lumasirans tika lietots devā 3 mg/kg reizi mēnesī 3 mēnešus un pēc tam reizi ceturksnī balstdevu. Primārais mērķa kritērijs bija urīna skābeņskābes ekskrēcijas procentuālās izmaiņas no sākotnējā līmeņa lumazīrāna terapijas grupā 3 līdz 6 mēnešu periodā, salīdzinot ar placebo grupu.

Rezultāti liecināja, ka pētījums sasniedza primāro mērķa kritēriju (p<0.0001). in="" addition,="" the="" study="" also="" achieved="" statistically="" significant="" results="" in="" the="" secondary="" endpoints="" of="" all="" six="" stratified="" tests="" (p="">

PH1 ir super reta slimība. To izraisa pārmērīga skābeņskābes ražošana un izraisa nieru mazspēju. Tai ir ievērojama saslimstība un mirstība. Pašlaik nav apstiprinātas ārstēšanas. PH1 parasti attīstās bērnībā un prasa tūlītēju un efektīvu iejaukšanos. Pacientiem ar progresējošiem posmiem nav citas izvēles kā dialīze.

Lumasiran ir subkutāna RNAi zāles, kuru mērķis ir hidroksiskābes oksidāze 1 (HAO1), kas izstrādāta primāras 1. tipa hiperoksalūrijas (PH1) ārstēšanai. HAO1 kodē glikolāta oksidāzi (GO). Tādēļ, ierobežojot HAO1 un noārdot GO enzīmus, lumasirans var kavēt un normalizēt skābeņskābes (metabolīta, kas tieši iesaistīts PH1) patofizioloģijā, veidošanos aknās, tādējādi potenciāli novēršot PH1 slimības progresēšanu.

Lumasiran pieņem Alnylam jaunāko uzlaboto un stabilo ķīmisko ESC-GalNAc konjugētās tehnoloģijas attīstību, kas ļauj subkutānai ievadīšanai ir lielāka efektivitāte un izturība, un tam ir plašs terapeitiskais indekss. Pašlaik Alnylam veic divus citus globālos III fāzes pētījumus: (1) ILLUMINATE- B, kas novērtē lumazānu PH1 pacientu, kas jaunāki par 6 gadiem, ārstēšanai. Pētījuma galvenie rezultāti tika paziņoti šā gada septembrī. (2) ILLUMINATE- C novērtē visu vecumu PH1 pacientu ar progresējošu nieru slimību ārstēšanu ar lumazīriem, un paredzams, ka rezultāti tiks iegūti 2021. gadā.