ASV FDA apstiprina STAMP inhibitoru Scemblix (asciminib)

Nesen ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināja Novartis' mērķtiecīgu pretvēža medikamentu Scemblix (asciminibs, ABL001), kas ir kināzes inhibitors, ko lieto, lai ārstētu vismaz divus tirozīnus, kas iepriekš ir ārstēti ar kināzes inhibitoru (TKI), Filadelfijas hromosomu pozitīvas hroniskas mieloleikozes (Ph+CML-CP) pieaugušiem pacientiem.

Šī indikācija ir apstiprināta paātrinātā apstiprināšanas procesā, pamatojoties uz galvenās molekulārās reakcijas ātrumu (MMR). Šīs indikācijas turpmāka apstiprināšana būs atkarīga no klīnisko ieguvumu pārbaudes un apraksta apstiprinošos klīniskajos pētījumos. Dati no 3. fāzes ASCEMBL pētījuma parādīja, ka, salīdzinot ar Pfizer' mērķtiecīgo pretvēža medikamentu Bosulif (bosutinibs, 500 mg vienu reizi dienā), Scemblix (40 mg divas reizes dienā) ārstēšana 24 nedēļas gandrīz dubultoja MMR (25,5% pret 13,2). %; abas rokas p=0,029). Turklāt, salīdzinot ar Bosulif terapijas grupu, Scemblix terapijas grupā nevēlamo notikumu dēļ pārtraukšanas biežums tika samazināts vairāk nekā 3 reizes (7% pret 25%).

Lai gan pēdējo desmitgažu laikā ir panākts ievērojams progress CML ārstēšanā, daudzi pacienti, kuri saņem divas vai vairākas TKI terapijas, saskarsies ar nepanesību. Piemēram, pētījumu analīzē par pacientiem, kuriem divas TKI ārstēšanas metodes neizdevās, tika atklāts, ka līdz 55% pacientu bija nepanesamība pret ārstēšanu. Turklāt zāļu rezistences līmenis joprojām ir augsts pacientiem, kuri tiek ārstēti vēlākā stadijā; Otrās līnijas ārstēšanā vismaz 60% pacientu nevar sasniegt MMR, un pat 56% pacientu nesasniedz pilnīgu citoģenētisko atbildi (CCyR) 2 gadu laikā pēc novērošanas. Tā kā ir atlicis maz ārstēšanas iespēju un pašlaik nav trešās līnijas ārstēšanas standartu, kas noteikti saskaņā ar ārstēšanas vadlīnijām, pacientiem, kuri ir rezistenti vai nepanes divus vai vairāk TKI, ir augsts slimības progresēšanas risks.

asciminiba ķīmiskā struktūra

Scemblix' aktīvā farmaceitiskā vielaasciminibsir STAMP inhibitors, kas īpaši vērsts uz BCR-ABL1 proteīna miristoila kabatu (STAMP) un bloķē BCR-ABL1 neaktīvā konformācijā. Pašlaik tirgū esošās konkurētspējīgās zāles tiek kombinētas ar BCR-ABL1 proteīna ATP saistīšanās vietu. Asciminibs darbojas, iedarbojoties uz citu kināzes daļu, ABL miristoila kabatu.

Kā STAMP inhibitors asciminibs var pārvarēt mutācijas BCR-ABL1 ATP saistīšanās vietā, kas var palīdzēt atrisināt TKI rezistenci vēlākā CML ārstēšanā un var atrisināt ārpusmērķa aktivitāti, tādējādi uzlabojot pacientu prognozi. Turklāt ASV FDA ir piešķīrusi asciminib Fast Track Status (FTD). 2021. gada februārī FDA piešķīraasciminibsdivas revolucionāras zāļu kvalifikācijas (BTD): (1) hroniskas mieloleikozes ārstēšanai, kas iepriekš ir saņēmusi vismaz divas tirozīna kināzes inhibitoru (TKI) terapijas, un Filadelfijas hromosomu pozitīvas hroniskas mieloleikozes fāzes (Ph+HML) ārstēšanai. -CP) pieaugušie pacienti; (2) Ph+CML-CP pieaugušu pacientu ar T315I mutāciju ārstēšanai.

Pašlaik Novartis veic vairākus klīniskos pētījumus, lai novērtētu asciminibu HML pacientiem, kuri saņēmuši vairākas terapijas, un lai ārstētu nesen diagnosticētus CML pacientus kombinācijā ar citiem TKI. Šīs nedēļas trešā ceturkšņa peļņas konferences zvanā Novartis atklāja, ka ir uzsācis asciminiba pirmās izvēles ārstēšanas pētījumu.

3. fāzes ASCEMBL pētījuma rezultāti (attēla avots: Scemblix zāļu izrakstīšanas informācija)

Pēdējos gados CML ārstēšanā ir gūti panākumi. Ārstējot Ph+HML pacientus, klīnicisti var izvēlēties kādu no dažiem TKI, tostarp Novartis's Gleevec (imatinibs) un Tasigna (Nilotinibs). Lielākā daļa pacientu, kuri saņem zāļu terapiju, joprojām ir dzīvi pēc 10 gadiem, taču viņiem joprojām ir slimības progresēšanas risks.

Lai gan pacienti, kuri ir rezistenti pret sākotnējo ārstēšanu, var pāriet uz citu TKI (ti, secīgu TKI terapiju), daudzas apstiprinātās terapijas ir vērstas uz to pašu ABL1 kināzes ATP saistīšanās vietu. Šo terapiju līdzība nozīmē, ka mutācijas vienā kināzes reģionā var padarīt daudzas zāles neefektīvas. Citiem vārdiem sakot, secīga TKI ārstēšana var būt saistīta ar paaugstinātu zāļu rezistenci un nepanesību.

3. fāzes ASCEMBL pētījums tika veikts ar Ph+HML-CP pacientiem, kuri bija rezistenti vai nepanesami pret vismaz diviem TKI. Pētījumā 233 pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti, lai saņemtu asciminibu (40 mg divas reizes dienā, n=157) vai Bosulif (500 mg vienu reizi dienā, n=76). Rezultāti parādīja, ka pētījumā tika sasniegts primārais mērķa kritērijs: 24. ārstēšanas nedēļā, salīdzinot ar Bosulif grupu, galvenās molekulārās atbildes reakcijas rādītājs (MMR) asciminiba grupā bija gandrīz dubultojies (25,5% pret 13,2%; abās grupās p= 0,029). Turklāt 24. ārstēšanas nedēļā, salīdzinot ar Bosulif grupu, pilnīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājs bija augstāks asciminiba grupā (CCyR: 40,8% pret 24,2%), un dziļās molekulārās atbildes reakcijas līmenis (DMR) bija augstāks: asciminiba grupā MR4 un MR4,5 sasniedza 10,8%, 8,9% pacientu, salīdzinot ar 5,3% un 1,3% Bosulif grupā. 48. ārstēšanas nedēļā MMR bija 29% asciminiba grupā un 13% Bosulif grupā. Ar vidējo novērošanu 20 mēnešus (diapazons: no 1 dienas līdz 36 mēnešiem) vidējais atbildes reakcijas ilgums (DOR) pacientiem, kuri jebkurā brīdī sasniedza MMR, nav sasniegts.

Efektivitāteasciminibspieaugušo Ph+HML-CP pacientu ar T315I mutācijām ārstēšanā tika novērtēts daudzcentru atklātā pētījumā CABL001X2101 (NCT02081373). Efektivitāte ir balstīta uz 45 pacientiem, kuri saņēma Scemblix (200 mg divas reizes dienā). Rezultāti parādīja, ka 24. ārstēšanas nedēļā MMR bija 42% (19/45). Līdz 96. nedēļai MMR sasniedza 49% (22/45). Vidējais ārstēšanas ilgums bija 108 nedēļas (diapazons: 2-215 nedēļas).