ASV FDA apstiprina Blueprint / Roche Gavreto vairogdziedzera vēža ārstēšanai

Roche nesen paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi precīzo onkoloģisko zāļu-RET kināzes inhibitoru Gavreto (pralsetinibu) bērnu un pieaugušo ar vairogdziedzera vēzi ārstēšanai vecumā no 12 gadiem. : (1) Pacienti ar progresējošu vai metastātisku RET mutācijas medulāru vairogdziedzera karcinomu (MTC), kam nepieciešama sistēmiska ārstēšana; (2) Pacienti ar progresējošu vai metastātisku RET mutāciju izraisītu medulāru vairogdziedzera karcinomu (MTC), kam nepieciešama sistēmiska ārstēšana, refraktīvs radiojods (ja piemērots radiojods), progresējoši vai metastātiski RET kodolsintēzes pozitīvi vairogdziedzera vēža pacienti. Šīs norādes tika apstiprinātas FDA paātrinātā apstiprināšanas procesā, pamatojoties uz I / II fāzes ARROW datiem. Turpmāka šo indikāciju apstiprināšana var būt atkarīga no klīnisko ieguvumu pārbaudes un apraksta apstiprinošajos pētījumos.

Gavreto ir vienreiz dienā lietojama perorāla RET terapija, kuru izstrādājusi un izstrādājusi Blueprint Medicines, lai selektīvi un spēcīgi inhibētu RET izmaiņas (saplūšanas un mutācijas, ieskaitot paredzamās zāļu rezistentās mutācijas), kas izraisa dažādus vēža veidus. Šī gada jūlijā Roche un Blueprint parakstīja licences un sadarbības līgumu par USD 1.7 miljardiem, iegūstot Gavreto&# 39 ekskluzīvas tiesības ārpus Amerikas Savienotajām Valstīm (izņemot Lielo Ķīnu) un kopīgas komercializācijas tiesības Amerikas Savienoto Valstu tirgū. Saskaņā ar iepriekšējo līgumu, kas parakstīts ar Blueprint, CStone Pharmaceuticals ir ekskluzīva Gavreto licence Lielajā Ķīnā.

Šī gada septembrī Gavreto saņēma paātrinātu apstiprinājumu no ASV FDA, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC), kurus FDA apstiprinātais tests apstiprināja kā RET kodolsintēzes pozitīvu.

Aptuveni 10-20% pacientu ar papilāru vairogdziedzera vēzi (visizplatītākais vairogdziedzera vēzis) pārnēsā RET kodolsintēzes pozitīvus audzējus, un apmēram 90% pacientu ar progresējošu MTC (reta veida vairogdziedzera vēzi) ir RET mutācijas. RET saplūšanas un mutācijas biomarķieru noteikšana var palīdzēt noteikt, kuri pacienti ir piemēroti Gavreto ārstēšanai.

Levi Garraway, MD, Roche galvenais medicīnas direktors un globālās produktu attīstības vadītājs, sacīja: “Mums ir liels gods strādāt ar Blueprint, lai šo svarīgo jauno iespēju piedāvātu pacientiem ar vairogdziedzera vēzi ar noteiktām RET izmaiņām. Gavreto tagad ir apstiprināts lietošanai. RET mainītie audzēju tipu daudzveidība uzsver mūsu apņemšanos uzlabot personalizētu medicīnisko aprūpi un ārstēt katra indivīda vēža potenciālās bioloģiskās īpašības."

Šis apstiprinājums ir balstīts uz I / II fāzes ARROW rezultātiem. Dati rāda, ka neatkarīgi no tā, vai pacients ir iepriekš ārstēts, un neatkarīgi no RET izmaiņas genotipa, ārstēšana ar Gavreto parāda ilgstošu klīnisko aktivitāti. Konkrētie rezultāti ir šādi: (1) Starp 55 pacientiem ar RET mutācijas metastātisku MTC, kuri iepriekš bija saņēmuši kabozantinibu un / vai vandetanibu, Gavreto terapijas kopējais atbildes reakcijas līmenis (ORR) bija 60% (95% TI: 46%, 73 vidējais atbildes ilgums (DoR) vēl nav sasniegts (95% TI: 15,1 mēnesis, NE). (2) Starp 29 pacientiem ar RET mutācijas progresējošu MTC, kuri iepriekš nebija saņēmuši kabozantinibu un / vai vandetanibu un tika identificēti kā nederīgi standarta aprūpei, ORR bija 66% (95% TI: 46%, 82%). (3) Starp 9 pacientiem ar RET kodolsintēzes pozitīvu metastātisku vairogdziedzera vēzi ORR bija 89% (95% TI: 52%, 100%), un vidējais DoR nesasniedza (95% TI: NE, NE). Šajā pētījumā visbiežāk sastopamās blakusparādības (≥25%) pacientiem, kuru audzēja tipus mainīja RET, bija aizcietējums, paaugstināts asinsspiediens (hipertensija), nogurums, sāpes un kustību aparāta sāpes un caureja.

Pralsetiniba molekulārā struktūra (attēla avots: aobious.com)

RET aktivētas saplūšanas un mutācijas ir galvenie slimību virzītājspēki daudziem vēža veidiem, ieskaitot NSCLC un MTC. RET saplūšana ietver apmēram 1-2% NSCLC pacientu un apmēram 10-20% pacientu ar papilāru vairogdziedzera karcinomu (PTC), savukārt RET mutācijas ietver apmēram 90% pacientu ar progresējošu MTC. Turklāt zemas frekvences RET izmaiņas ir novērotas arī kolorektālā vēža, krūts vēža, aizkuņģa dziedzera vēža un citu vēža gadījumā, un RET saplūšana ir novērota arī pacientiem ar zāļu rezistentu, ar EGFR mutētu NSCLC.

pralsetinibu izstrādāja Blueprint Medicines pētījumu grupa, pamatojoties uz tā patentēto savienojumu bibliotēku. Preklīniskajos pētījumos pralsetinibs vienmēr ir parādījis subnanomolārus titrus pret visbiežāk sastopamajām RET gēnu saplūšanām, aktivējošām mutācijām un rezistences mutācijām. Turklāt pralsetiniba selektivitāte RET ir ievērojami uzlabojusies, salīdzinot ar apstiprinātiem multi-kināzes inhibitoriem. Starp tiem pralsetiniba efektivitāte ir vairāk nekā 90 reizes lielāka nekā VEGFR2. Paredzams, ka pralsetinibs, inhibējot primārās un sekundārās mutācijas, pārvarēs un novērsīs klīniskās zāļu rezistences rašanos. Paredzams, ka šī ārstēšanas metode sasniegs ilgstošu klīnisko remisiju pacientiem ar dažādiem RET variantiem, un tai ir laba drošība.

Ir vērts pieminēt, ka Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) ir pirmais apstiprinātais RET inhibitors. Zāles izstrādāja onkoloģijas uzņēmums Loxo Oncology Eli Lilly vadībā, un ASV FDA apstiprināja šī gada maijā. To lieto, lai ārstētu pacientus ar trīs veidu audzējiem ar ģenētiskām izmaiņām (mutācijām vai saplūšanām) RET gēnā: nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC), medulārā vairogdziedzera karcinoma (MTC), citi vairogdziedzera vēža veidi.

Runājot par medikamentiem, Retevmo lieto iekšķīgi divas reizes dienā, neatkarīgi no ēdienreizes. Retevmo ir pirmais terapeitiskais medikaments, kas īpaši apstiprināts vēža slimniekiem, kuriem ir RET ģenētiskās izmaiņas. Zāles ir piemērotas: (1) pieaugušiem pacientiem ar progresējošu vai metastātisku NSCLC; (2) pacienti ar progresējošu vai metastātisku MTC, kuri ir ≥12 gadus veci un kuriem nepieciešama sistēmiska ārstēšana; (3) Viņi ir ≥12 gadus veci un viņiem nepieciešama sistēmiska ārstēšana, un tie ir radioaktīvi pacienti ar progresējošu RET kodolsintēzes pozitīvu vairogdziedzera vēzi, kuri ir pārtraucuši reaģēt uz joda terapiju vai nav piemēroti radioaktīvā joda terapijai. Īpaši vērts pieminēt, ka līdz 50% RET kodolsintēzes pozitīvu NSCLC pacientu var būt audzēja smadzeņu metastāzes. Pacientiem ar sākotnējām smadzeņu metastāzēm Retevmo ir parādījis spēcīgu efektu, ar intrakraniālo remisiju (CNS-ORR) pat 91% (n=10/11).