ASV FDA apstiprina RET inhibitoru Gavreto, lai ārstētu RET kodolsintēzes pozitīvu plaušu vēzi

CStone Pharmaceuticals partneris Blueprint Medicines nesen paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi precizitāti onkoloģijas zāles, RET kināzes inhibitors Gavreto (pralsetinib), lai ārstētu RET kodolsintēzes pozitīvu apstiprināts ar FDA apstiprinātu testa metodi pieaugušiem pacientiem ar metastātisku nesīkšūnu vēzi (NSŠPV).

Tajā pašā dienā, FDA arī pieņēma Gavreto's New Drug Application (NDA) ārstēšanai RET-mutantu serdes vairogdziedzera vairogdziedzera karcinoma (MTC) un RET kodolsintēzes pozitīvu vairogdziedzera vēzi, kas tiks pārskatīta, izmantojot reālā laika onkoloģijas pārskats (RTOR) izmēģinājuma projektu. FDA ir piešķīrusi šo NDA prioritātes pārskatīšanu, un Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) mērķa datums ir februāris 28, 2021.

Ir vērts pieminēt, ka Gavreto ir vienīgā RET mērķtiecīga terapija, kas tiek lietota iekšķīgi vienu reizi dienā, un tā ir parādījusi ilgstošu efektivitāti un augstu pilnīgu remisijas līmeni pacientiem ar RET saplūšanas pozitīvu NSŠPV. Apstiprinājums ir balstīts uz audzēja atbildes reakcijas datiem no I/II fāzes ARROW pētījuma. Rezultāti liecina, ka neatkarīgi no RE saplūšanas partnera vai centrālās nervu sistēmas iesaistīšanās Gavreto ir efektīvs pacientiem ar RES saplūšanas pozitīvu NSŠPV, un daži pacienti ir sasnieguši pilnīgu remisiju.

Saskaņā ar sadarbības nolīgumu ar Roche, Blueprint un Roche's Genentech kopīgi komercializēs Gavreto ASV tirgū. Šī gada jūlijā abas puses parakstīja 1,7 miljardu ASV dolāru lielu licenci un sadarbības līgumu. Roche ieguva ekskluzīvas Gavreto tiesības ārpus Amerikas Savienotajām Valstīm (izņemot Lielmāķēnu) un kopīgās komercializācijas tiesības AMERIKAS TIRGŪ. CStone Pharmaceuticals ir ekskluzīva gavreto licence Lielā Ķīnā.

Gavreto ir vienu reizi dienā iekšķīgi RET mērķtiecīgu terapiju, kas izstrādāta un izstrādāta ar Blueprint Zāles. Tas var selektīvi un spēcīgi inhibēt RE izmaiņas (saplūšana un mutācijas, ieskaitot paredzamās zāļu rezistences mutācijas), kas izraisa dažādus vēža veidus, tostarp aptuveni 1 - 2% NSŠPV pacientu. Pašlaik RET ir viens no septiņiem NSCLC biomarķieri, kas var būt vērsta ar FDA apstiprinātu precizitātes onkoloģijas narkotikām.

Gavreto ir 100mg tablete, un ieteicamā sākumdeva ir 400mg vienreiz dienā. RET biomarķieru testēšana ir vienīgais veids, kā noteikt, vai pacienti ar metastātisku NSŠPV ir piemēroti Gavreto terapijai. RET fusions var identificēt ar pieejamām biomarķieru noteikšanas metodēm, tostarp nākamās paaudzes audzēja audu vai šķidro biopsiju sekvencēšanu. Bultu testā, lai atklātu RET saplūšanu, tiek izmantotas nākamās paaudzes secības noteikšanas, FISH vai citas metodes.

Pamatojoties uz audzēja remisijas datiem I/II fāzes ARROW pētījumā, Gavreto saņēma paātrinātu FDA apstiprinājumu. Zāļu indikāciju turpmāka apstiprināšana būs atkarīga no klīnisko ieguvumu pārbaudes un apraksta apstiprinošajos klīniskajos pētījumos. Šajā pētījumā pacienti ar RET saplūšanas pozitīvu NSŠPV saņēma Gavreto 400 mg vienu reizi dienā. Dati liecināja: (1) No 87 pacientiem, kuri saņēma platīnu saturošu ķīmijterapiju, objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 57% (95% TI: 46- 68%), pilnīgs atbildes reakcijas rādītājs (CR) bija 5, 7%, un vēl nav sasniegts atbildes reakcijas bitu ilgums (DOR) (95% TI: 15,2 mēneši, nav aplēsis). (2) No 27 jaunlaicošiem pacientiem, kuri nesaņēma platīnu saturošu ķīmijterapiju, ORR bija 70% (95% TI: 50- 86%), CR bija 11%, un vidējais DOR bija 9, 0 mēneši (95% TI: 6, 3 mēneši, nevar noteikt). Gavreto zāļu marķējums satur brīdinājumus un piesardzības pasākumus attiecībā uz intersticiālu plaušu slimību/pneimoniju, hipertensiju, aknu toksicitāti, asiņošanas gadījumiem, brūču dzīšanas traucējumiem un embriofetālās toksicitātes risku.

Pralsetiniba molekulārā struktūra (attēla avots: aobious.com)

RET aktivētās kodolsintēzes un mutācijas ir galvenie slimību virzītājspēki daudziem vēža veidiem, tostarp NSŠPV un MTC. RET fusion ietver aptuveni 1-2% no NSŠPV pacientiem, aptuveni 10-20% pacientu ar papillāru vairogdziedzera karcinoma (PTC), un RET mutācijas ietver aptuveni 90% pacientu ar progresējošu MTC. Turklāt pacientiem ar zāļu rezistentu EGFR mutāciju NSŠPV ir novērotas arī zemas frekvences RET izmaiņas kolorektālā vēža, krūts vēža, aizkuņģa dziedzera vēža un citu vēža veidu vēža gadījumā.

pralsetinibs ir izstrādājusi pētniecības komanda Blueprint Medicines, pamatojoties uz savu patentēto salikto bibliotēku. Preklīniskajos pētījumos pralsetinibs vienmēr ir parādījis submodemmolāru titrus pret visbiežāk sastopamajām RET gēnu saplūšanas, aktivizējošām mutācijām un rezistences mutācijām. Turklāt, salīdzinot ar apstiprinātiem daudzkināzes inhibitoriem, būtiski uzlabojas ret pralsetiniba selektivitāte. Starp tiem pralsetiniba efektivitāte ir vairāk nekā 90 reizes lielāka nekā VEGFR2 efektivitāte. Inhibējot primārās un sekundārās mutācijas, pralsetinibs pārvarēs un novērsīs klīnisku rezistenci pret zālēm. Paredzams, ka šī ārstēšanas metode panāks ilgstošu klīnisku remisiju pacientiem ar dažādiem RET variantiem un tai ir laba drošība.

Ir vērts pieminēt, ka Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) ir pirmais apstiprinātais RET inhibitors. Zāles ir izstrādājusi Loxo Onkoloģija, onkoloģijas uzņēmums ar Eli Lilly un tika apstiprināts ar ASV FDA šā gada maijā. To lieto, lai ārstētu pacientus ar trīs veidu audzējiem ar ģenētiskām izmaiņām (mutācijas vai saplūšana) RET gēnā: nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV), Serdes vairogdziedzera karcinoma (MTC), cita veida vairogdziedzera vēzi.

Runājot par medikamentiem, Retevmo lieto iekšķīgi divas reizes dienā, ēšanas laikā vai bez ēdiena. Retevmo ir pirmā terapeitiskās zāles, kas apstiprinātas īpaši vēža slimniekiem, kas veic RET ģenētiskās izmaiņas. Zāles ir piemērotas, lai ārstētu: (1) Pieaugušie pacienti ar progresējošu vai metastātisku NSŠPV; (2) Pacienti ar progresējošu vai metastātisku MTC, kuri ir vecāki par 12 gadiem un kuriem nepieciešama sistēmiska ārstēšana; (3) Ir vecāki par 12 gadiem un tiem nepieciešama sistēmiska ārstēšana, un tie ir radioaktīvi pacienti ar progresējošu RET saplūšanas pozitīvu vairogdziedzera vēzi, kuri ir pārtraukuši reaģēt uz joda terapiju vai nav piemēroti radioaktīvā joda terapijai. Ir īpaši vērts pieminēt, ka līdz 50% NO RET kodolsintēzes pozitīvu NSŠPV pacientiem var būt audzēja smadzeņu metastāzes. Starp pacientiem ar sākotnējām metastāzēm galvas smadzenēs Retevmo ir bijusi spēcīga iedarbība, intrakraniāla remisija (CNS-ORR) bija augsta kā 91% (n =10/11).