Terlipressīnu apstiprināja ASV FDA ekspertu komiteja!

Mallinckrodt ir globāls speciāls farmācijas uzņēmums, kura galvenā mītne atrodas Apvienotajā Karalistē. Nesen uzņēmums paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) Sirds un asinsvadu un nieru zāļu padomdevēja komiteja (CRDAC) balsoja (8 balsis par, 7 balsis pret), lai ieteiktu terlipressīna (terlipressīna) apstiprināšanu ārstēšanai1 Pieaugušiem pacientiem ar hepatorenal tipa sindroms (HRS-1).

Lai arī padomdevējas komitejas ieteikumi nav saistoši, FDA izskatīs komitejas sniegtos ieteikumus kā daļu no jaunā narkotiku lietojuma (NDA) pārskatīšanas. FDA ir noteikusi terlipressīna' likumu par recepšu zāļu lietotāju maksu (PDUFA), kura mērķa darbības datums ir 2020. gada 12. septembris.

Ja apstiprinās, terlipressīns kļūs par pirmo narkotiku Amerikas Savienotajās Valstīs, kas ārstē pieaugušus pacientus ar HRS-1. Iepriekš FDA piešķīra terlipressīna ātrās darbības statusu (FTD) un reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu statusu (ODD).

Terlipresīna ķīmiskā struktūra (attēla avots: medchemexpress.cn)

Hepatorenālā sindroms (HRS) ir nopietna komplikācija, kas rodas pacientiem ar smagu aknu slimību, piemēram, cirozi ar ascītu, akūtu aknu mazspēju un alkoholisku hepatītu, kuras galvenā izpausme ir nieru funkcijas traucējumi. 1. tipa hepatorenālais sindroms (HRS-1) ir akūts, dzīvībai bīstams sindroms, kas pacientiem ar aknu cirozi izraisa strauji progresējošu akūtu nieru mazspēju. Bez ārstēšanas vidējais slimības izdzīvošanas laiks ir apmēram 2 nedēļas. , Mirstības līmenis pārsniedz 80% 3 mēnešu laikā. Amerikas Savienotajās Valstīs HRS-1 katru gadu ietekmē 30 000 līdz 40 000 pacientu, un pašlaik nav apstiprinātas HRS-1 zāļu terapijas.

Terlipressīns ir spēcīgs vazopresīna analogs, kas selektīvi iedarbojas uz V1 receptoriem uz arteriolu gludo muskuļu šūnām. Amerikas Savienotajās Valstīs un Kanādā šīs zāles tiek pētītas HRS-1 ārstēšanai. Terlipressin ir apstiprināts lietošanai ārpus ASV un Kanādas.

Stīvens Romano, MD, Mallinckrodt izpilddirektora vietnieks un galvenais zinātniskais vadītājs, sacīja:" Mēs esam ļoti gandarīti, ka padomdevēja komiteja balsoja par terlipressīna apstiprināšanu un atbalstīja terlipressīna potenciālu sniegt klīnisku vērtību HRS-1 pacientiem Savienotās valstis. Mēs esam sapratuši, ka šīs sarežģītās slimības ārstēšanas klīniskais izaicinājums tik kritiski slimiem pacientiem. Mēs esam apņēmušies cieši sadarboties ar FDA, lai uzlabotu pārskatu."

Fransuā Durands, MD, Starptautiskā ascītu kluba (ICA) pārstāvis, sacīja: “terlipressīns apvienojumā ar albumīnu ir ieteicamais HRS-1 aprūpes standarts daudzās citās valstīs, kur terlipressīns ir apstiprināts. HRS-1 ir pēdējais. Viena no nopietnākajām aknu slimības beigu stadijas komplikācijām, Padomdevējas komitejas balsojums par apstiprināšanu ir milzīgs pamudinājums Amerikas Savienoto Valstu pacientiem, kuriem steidzami nepieciešama ārstēšana."

Šīs zāles jaunā lietojumprogramma (NDA) daļēji balstās uz III fāzes CONFIRM izmēģinājuma rezultātiem (NCT02770716). Šis ir lielākais perspektīvais pētījums, kas jebkad veikts HR-1 pacientiem (n=300), un tas ir arī 17 gadu nepārtrauktas terlipressīna attīstības rezultāts tirdzniecībai Amerikas Savienotajās Valstīs un Kanādā. Provizoriskie pētījuma rezultāti ir paziņoti Amerikas Aknu slimību pētījumu asociācijas (AASLD) 2019. gada sanāksmē. Salīdzinot ar placebo + albumīna terapijas grupu, nieru funkcijas pasliktināšanās terlipressīna terapijas grupā bija ievērojami apgriezta, remisija bija ilgstoša un agrīna nieru aizstājterapija (RRT) - samazināts pieprasījums.

CONFIRM izmēģinājumā tika izmantoti stingri kritēriji, lai definētu HRS-1. Rezultāti parādīja, ka, salīdzinot ar placebo + albumīna terapijas grupu, statistiski nozīmīgi lielāks pacientu īpatsvars terlipressīna + albumīna terapijas grupā sasniedza apstiprinātu HRS apgriezienu (VHRSR) primāro beigu punktu (29,1% vs. 15,8%, p=0,012). VHRSR tiek definēts kā: 2 secīgas seruma kreatinīna [SCr] vērtības ≤ 1,5 mg / dL vismaz 2 stundas pirms 14. dienas vai pirms izlādes, pēc otrās SCr ≤ 1,5 mg / dL, subjektam nav izdzīvot vismaz 10 dienas nieru aizstājterapijas gadījumā [RRT].

Turklāt terlipressīns parādīja priekšrocības arī četros iepriekš noteiktos pētījuma sekundārajos parametros, tai skaitā: (1) HRS reversija, kas definēta kā SCr ≤ 1,5 mg / dL pirms 14. dienas vai pirms izdalīšanās (pacientu attiecība: 36,2% pret. 16,8%, pGG lt; 0,001). (2) Noturīga / uzturēta HRS atgriezeniskā saite tiek definēta kā HRS atgriezeniskās saites saglabāšana 30 dienu laikā bez RRT / dialīzes (pacientu attiecība: 31,7% pret 15,8%, p< 0,003).="" (3)="" hrs="" atcelšana="" sistēmiskā="" iekaisuma="" reakcijas="" sindroma="" (sirs)="" apakšgrupā="" (pacientu="" īpatsvars:="" 33,3%="" pret="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" pirms="" 30.="" dienas="" apstipriniet="" hrs="" reversiju="" bez="" hrs="" atkārtošanās="" (pacientu="" īpatsvars:="" 24,1%="" pret="" 15,8%,="" p="">

Drošības ziņā abu grupu nevēlamie notikumi (AE) bija līdzīgi. 65% (n=130) pacientu terlipressīna terapijas grupā bija nopietnas blakusparādības, bet 60,6% (n=60) placebo grupā. Biežākās nopietnās blakusparādības bija elpošanas mazspēja (10% pret 3%) un sāpes vēderā (5% pret 1%).