Debesisona: pirmā gēnu terapija smadzeņu virsnieru leikodistrofijas (CALD) ārstēšanai !---2/2

Debesisona ir vienreizēja gēnu terapija, kas in vitro transdukcijai izmanto Lenti-D lentivīrusu vektoru (LVV) un pievieno funkcionālu ABCD1 gēna kopiju paša pacienta asinsrades cilmes šūnām (HSC). Funkcionālā ABCD1 gēna pievienošana var radīt ALD proteīnu (ALDP) pacienta organismā, kas, domājams, palīdz VLCFA sadalīšanās. Paredzams, ka ALDP izpausme un Debess loma ilgs uz mūžu. Skysona ārstēšanas mērķis ir novērst CALD progresēšanu, tādējādi pēc iespējas saglabājot nervu darbību, tostarp saglabājot motora funkciju un komunikācijas prasmes. Svarīgi, ka ar Skysona ārstēšanu nav nepieciešams iegūt donora VDK no citas personas.

Agrāk vienīgā pieejamā ārstēšanas iespēja CALD pacientiem bija cilmes šūnu transplantācija no donoriem, ko sauc par alogēno asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (allo-HSCT), kas bija saistīta ar nopietnām iespējamām komplikācijām un mirstību, kad nebija atbilstošu brāļu un māsu donoru (MSD) pacientu, ir paaugstināts risks. Tiek lēsts, ka vairāk nekā 80% pacientu, kuriem diagnosticēta CALD, nav BKAS.

Debesskrāpju ārstēšanas process

Eiropas Savienība apstiprināja Skysona, pamatojoties uz Starbeam 2/3. fāzes pētījuma (ALD-02) efektivitātes un drošuma datiem. Turklāt turpinās 3. fāzes ALD-104 pētījums (N=19). Visiem pacientiem, kuri ir pabeiguši ALD-102 pētījumu, un tiem, kuri pabeigs ALD-104 pētījumu, būs jāpiedalās ilgtermiņa novērošanas pētījumā (LTF-304).

Galvenā ALD-102 pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs ir dzīvildze 2 gadus pēc ārstēšanas bez 6 galvenajām disfunkcijām (MFD), nesaņemot otro alogēno asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (allo-HSCT) vai pacientu proporciju, kuriem tika dotas glābšanas šūnas un kuri neizstājās vai nezaudēja novērošanu 2 gadu laikā. Sešas daudzfunkciju grupas ir nopietna invaliditāte, kas parasti sastopama CALD, un tiek uzskatīts, ka tām ir visdziļākā ietekme uz pacienta spēju dzīvot patstāvīgi: komunikācijas zudums, kortikālā aklums, nepieciešamība pēc kuņģa barošanas, vispārēja nesaturēšana, atkarība no ratiņkrēsliem un pilnīgs autonomās mobilitātes zudums.

Līdz 2020. gada oktobrim 32 pacienti ir saņēmuši Ārstēšanu ar Skysona ALD-102 pētījumā, un 30 no viņiem var novērtēt 24. novērošanas mēnesī. Datu robeždatu iesniegšanas datumā 90% (27/30) pacientu sasniedza dzīvildzes mērķa kritēriju bez MFD 24. mēnesī. Kā minēts iepriekš, divi pacienti izstājās no pētījuma, pamatojoties uz pētnieka spriedumu, un vienam pacientam pētījuma sākumā bija strauja slimības progresēšana, kas izraisīja multiplo sklerozi un sekojošu nāvi.

ALD-102 pētījumā 26 no 28 novērtējamiem pacientiem neiroloģisku funkciju rādītājs (NFS) bija ≤1 līdz 24 mēnešiem. Starp tiem 24 pacientiem NFS nemainījās, kas norāda, ka vairuma pacientu neiroloģiskā funkcija saglabājas. Visi pacienti, kuri pabeidza ALD-102 pētījumu, piedalījās LTF-304 pētījuma ilgtermiņa novērošanā.

Debesisona uzrādīja ilgstošu ietekmi uz dzīvildzi bez MFD. Lielākā daļa pacientu (26/27, 96,3%), kuri piedalījās LTF-304 pētījumā, vēl bija dzīvi un pēdējā novērošanas reizē palika bez MFD. Vidējais novērošanas laiks bija 3,2 gadi (38,6 mēneši; minimums: 13,4 mēneši; maksimālais: 82,7 mēneši). Četrpadsmit pacienti tika novēroti vismaz piekto gadu. Viens pacients, kurš piedalījās LTF-304 pētījumā, atteicās no turpmākas novērošanas.

Šajā pētījumā ārstēšanas iespēju drošība/panesamība (ieskaitot vienas šūnas mobilizāciju/savākšanu, kondicionēšanu un Debesona infūziju) galvenokārt atspoguļoja zināmo mobilizācijas/aferēzes un kondicionēšanas ietekmi. Skysona blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos, ir vīrusu cistīts, pancitopēnija un vemšana.

Klīniskajos pētījumos (ALD-102/LTF-304 un ALD-104) 51 pacientam, kas saņēma ārstēšanu ar Skysona, netika ziņots par transplantāta un saimniekorganisma slimību (GVHD), transplantāta mazspēju vai atgrūšanu un ar transplantāciju saistītu nāvi (TRM), Replikācijas aktīvo lentivīrusu. Ar Skysona ārstētiem pacientiem tika konstatēta klona paplašināšanās, kas izraisīja klonalitāti. Lai gan nav ziņojumu par lentivīrusu vektoru mediētām ievietošanas mutācijām, kas izraisa audzējus, ieskaitot mielodisplāziju, leikēmiju vai limfomu, kas saistīta ar Debessona, pēc Skysona terapijas joprojām pastāv teorētisks ļaundabīgu audzēju risks.