Roche risdiplam: Ievērojami uzlabot motora funkciju, ātri un nepārtraukti palielināt SMN olbaltumvielu līmeni!

Roche nesen paziņoja par Virtual Cure SMA Research & Clinical Nursing conference, ka novērtējums muguras muskuļu atrofija (SMA) mutvārdu narkotiku risdiplam ir galvenā daļa no SUNFISH pētījumā 1. daļā ārstēšanas 2-25 gadus vecs tips 2 vai tips 3 2 gadu datus par SMA pacientiem. Pētnieciskās efektivitātes analīzes rezultāti liecināja, ka risdiplams pēc 24 mēnešu ārstēšanas būtiski uzlaboja motoro funkciju, salīdzinot ar datiem par dabisko slimību vēsturi.

Turklāt Roche arī izlaida provizoriskus 12 mēnešu datus no JEWELFISH pētījuma. Pētījums tika veikts pacientiem ar visu veidu SMA, kuri iepriekš tika ārstēti ar citām SMA terapijām un bija robežās no 6 mēnešu līdz 60 gadu vecumam. 12 mēnešu dati liecināja, ka pēc risdiplama terapijas SMA proteīnu līmenis strauji un nepārtraukti palielinājās. Jauni drošuma signāli netika novēroti, un kopējās nevēlamās blakusparādības atbilda iepriekš neārstētiem pacientiem.

risdiplams ir iekšķīgi lietots motors neironu izdzīvošanas gēns 2 (SMN2) splicing modifikators, kas izstrādāts visu Veidu (1. tips, 2. tips, 3. tips) ārstēšanai. Pašlaik risdiplam's New Drug Application (NDA) tiek pārskatīta ar ASV FDA. Šī gada aprīļa sākumā FDA pagarināja NDA mērķa darbības datumu par 3 mēnešiem līdz 24. augustam. Pārskatīšanas perioda pagarinājums ir saistīts ar Roche iesniegtajiem papildu datiem, kas nodrošina, ka dažādi SMA pacienti saņem risdiplam terapiju.

Ja apstiprināts, risdiplam būs pirmais mutvārdu zāles, lai ārstētu visu trīs veidu SMA. Sadarbībā ar SMA fondu un PTC Therapeutics Roche vadīja risdiplamklīniskās attīstības projektu. Ja to apstiprina, Roche būs atbildīgs par risdiplam komercializāciju Amerikas Savienotajās Valstīs.

Levi Garraway, MD, Roche's Chief Medical Officer un vadītājs Global Product Development, sacīja: "Šie 24 mēnešu izpētes dati ir ļoti svarīgi, jo tie ir līdzīgi tam, ko mēs novēroja pēc gada ārstēšanas SUNFISH pētījums 2.daļa (2.daļa) nozīmības rezultāti ir konsekventi un pētījuma mērķis ir pārstāvēt plašu reālās pasaules SMA populācijām. Mūs iedrošina arī paaugstināts SMN olbaltumvielu līmenis, kas novērots SUNFISH pētījuma pirmajā daļā un JEWELFISH pētījumā. Šie dati stiprina risdiplama potenciālu un ļaus daudzu ar SMA cilvēku dzīvi ir patiešām mainījušies."

SUNFISH pētniecība

SUNFISH ir plaša mēroga (n=231), globāls divdaļu pētījums par bērniem un pieaugušajiem. Devas atklāšana SUNFISH 1.daļa (n = 51) ietver plašu pacientu grupu no nespējas sēdēt staigāt un skolioze vai kopīgu kontrakors.

SUNFISH pētījuma 1. daļā pētošā efektivitātes analīzē motora funkcijas novērtēšanas (Motor Function Measurement – MFM) skalā izmanto skalu Motora funkciju mērīšana. MFM ir efektīva skala, lai novērtētu naudas sodu un bruto motoro funkciju pacientiem ar neiroloģiskām slimībām (ieskaitot SMA). Tā novērtē dažādas motora funkcijas, no stāvus un pastaigas, izmantojot rokas un pirkstus. Vērtētajā analīzē, salīdzinot datus ar spēcīgu dabiskās vēstures kontroles grupu, pacientiem, kuri saņēma risdiplam, 24. mēnesī bija lielākas kopējā MFM punktu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (atšķirība: 3, 99 punkti; 95% TI: 2, 34- 5, 65 ; P<0.0001). even="" small="" changes="" in="" motor="" function="" can="" lead="" to="" meaningful="" differences="" in="" daily="">

Rezultāti arī parādīja, ka pēc 4 ārstēšanas nedēļām ar risdiplam smn olbaltumvielu līmenis asinīs palielinājās vidēji par 2 reizēm un saglabājās vismaz 24 mēnešus. Tas atbilst iepriekš ziņotajiem 12 mēnešu ārstēšanas rezultātiem. SMN proteīns ir klāt visā organismā un ir būtiska, lai saglabātu veselīgu mehānisko neironiem, kas pārraida mehānisko signālus no centrālās nervu sistēmas uz muskuļiem.

Šie rezultāti atbilst 12 mēnešu rezultātiem ambulatoriem pacientiem SUNFISH pētījuma 2. daļā, kas liecināja, ka pacientiem, kuri saņēma risdiplam, bija ievērojami lielākas kopējā MFM32 punktu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, salīdzinot ar placebo (vidējā atšķirība: 1, 55 punkti; p=0,0156).

SUNFISH 1. daļā visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija drudzis (drudzis, 55%), klepus (35%), vemšana (33%), augšējo elpceļu infekcija (31%) un aukstums (nazofaringīts; 24%) Un iekaisis kakls (orofaringeālas sāpes; 22%). No 51 pacienta, kas saņēma risdiplamu, visbiežāk sastopamā nopietnā blakusparādība bija pneimonija, kas radās 3 pacientiem. Līdz šim nav bijuši ar ārstēšanu saistīti drošības konstatējumi, kas būtu noveduši pie zāļu lietošanas pārtraukšanas.

JEWELFISH pētījums

JEWELFISH pētījumā ir pabeigta pacientu iekļaušana (n=174). Pētījums tika veikts visu veidu SMA pacientiem, kuri iepriekš bija ārstēti ar citām SMA terapijām. Šie pacienti tagad saņem risdiplamu. Pētījumā vērtēja drošuma datus un farmakodinamiskos datus. Pacientiem, kuri pabeidza risdiplam terapijas 12 mēnešu laikā (n=18), tika novērots, ka vidējais SMN proteīna līmenis bija 2 reizes augstāks nekā sākotnējais līmenis. Agrīnas drošības novērtējumi liecināja par konsekventu drošību, ja pacientiem iepriekš nebija ārstēšanas.

No 174 iesaistītajiem pacientiem 76 bija saņēmuši Bojian antisense sajukām zāles Spinraza (nusinersen) un 14 bija saņēmuši Novartis gēnu terapiju Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). Pārējie 83 pacienti saņēma ārstēšanu ar savienojumiem, ko attīstīja Roche.

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija augšējo elpceļu infekcija (13%), galvassāpes (12%), drudzis (8%), caureja (8%), nazofaringīts (7%) un slikta dūša (7%). Līdz šim, salīdzinot ar zālēm, ar zālēm saistītu drošuma atradnes rezultātā pacienti neatsaucās no JEWELFISH pētījuma. Kopējās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem, kuri risdiplama pētījumā iepriekš nebija saņēmuši SMA mērķterapiju.

risdiplam ķīmiskā struktūra (Avots: medchemexpress.cn)

risdiplams ir šķidrums iekšķīgai lietošanai, motorneironu izdzīvošanas gēns 2 (SMN2) splicing modifikators, kas paredzēts, lai nepārtraukti palielinātu un uzturētu SMN olbaltumvielu līmeni centrālajā nervu sistēmā un perifērajos audos. Arvien vairāk klīnisku pierādījumu liecina, ka SMA ir vairāku sistēmu slimība, un SMA proteīna zudums var ietekmēt daudzus audus un šūnas ārpus centrālās nervu sistēmas. Pēc perorālas lietošanas risdiplams uzrādīja sistēmisku izplatīšanos, kas var nepārtraukti palielināt SMN proteīna līmeni centrālajā nervu sistēmā un perifērajos audos. Ir pierādīts, lai uzlabotu mehānisko funkciju pacientiem ar 1., 2. un 3. tipa.

risdiplams būs pirmais iekšķīgi lietojamais medikaments visu trīs SMA veidu ārstēšanai. risdiplams ir iekšķīgi lietojams šķidrums preparāts, un, ja to apstiprina, zāles būs pirmās, kas jāsniedz pacientiem ar SMA mājās. Iepriekš FDA ir piešķīrusi risdiplam zāļu kvalifikāciju un paātrināto kvalifikāciju.

risdiplams tiek pētīts plašā SMA klīniskā pētījuma projektā. Iesaistīto pacientu loks ir no jaundzimušajiem līdz 60 gadiem, ieskaitot iepriekš simptomātiskus pacientus un pacientus, kas iepriekš saņēmuši citas SMA terapijas. Šī klīniskā pētījuma projekta mērķis ir pārstāvēt plašu cilvēku loku ar šo slimību reālajā pasaulē, lai nodrošinātu, ka visi piemērotie pacienti var saņemt risdiplam terapiju.

Roche kā daļu no savas nepārtrauktās apņemšanās pacientiem ar SMA iesniedza arī pieteikumus Brazīlijā, Čīlē, Indonēzijā, Krievijā, Dienvidkorejā un Taivānā. Iesniegt kontinentālajā Ķīnā ir nenovēršama, un uzņēmums pašlaik iesniedz tirdzniecības pieteikumu Eiropas Zāļu aģentūrai (EMA) un citiem starptautiskajiem tirgiem, kā plānots 2020. gada vidū.

Spinraza: pasaulē pirmā SMA ārstēšanas zāles, ir apstiprināta Ķīnā

SMA ir motora neironu slimība, kas var izraisīt muskuļu vājumu un atrofiju. Slimība ir autosomāli recesīvā ģenētiska slimība, ko izraisa ģenētisks defekts, kas var izraisīt kaitējumu muskuļiem ap pacientu. Pacientam galvenokārt parāda muskuļu atrofiju un vājumu. Organisms pakāpeniski zaudē dažādas motora funkcijas, pat elpošana un rīšana. SMA ir numur viens slepkava ģenētisko slimību starp zīdaiņiem un maziem bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem. Slimība ir salīdzinoši izplatīta "reto slimību" ar izplatību 1:6000-1:10000 jaundzimušajiem. Saskaņā ar saistītajiem ziņojumiem SMA pacientu skaits Ķīnā pašlaik ir aptuveni 3-5 miljoni.

2016. gada decembrī tika apstiprināta sausineris Spinraza (nusinersen), ko izstrādājis Bojian un tā partneris Ionis, un kļuva par pasaulē pirmo narkotiku SMA ārstēšanai. Zāles ir antisense oligonukleotīds (ASO), ko ievada ar intratekālu injekciju, kas piegādā zāles tieši cerebrospinālajā šķidrumā (CSF) ap muguras smadzenēm, maina sagriešana SMN2 pre-mRNS, un palielina ražošanu pilnībā funkcionējošu SMN olbaltumvielu. Pacientiem ar SMA nepietiekams SMN olbaltumvielu līmenis izraisa muguras smadzeņu mehānisko neironu funkcijas degradāciju. Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar Spinraza būtiski uzlaboja SMA pacientu motoro funkciju.

2019. gada maijā gēnu terapija Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) no Novartis tika apstiprināta kā pasaulē pirmā SMA gēnu terapija. Zāles nepārtraukti izsaka SMN olbaltumvielu pēc vienreizējas un vienreizējas intravenozas infūzijas, lai apturētu slimības procesu, var atrisināt cēloni SMA, un ir paredzams, lai uzlabotu pacienta dzīves kvalitāti ilgtermiņā.

Ķīnas tirgū Spinraza tika apstiprināta 2019. gada februāra beigās, lai ārstētu pacientus ar 5q muguras muskuļu atrofiju (5q-SMA). Šis apstiprinājums padara Spinraza par pirmo narkotiku, lai ārstētu SMA Ķīnas tirgū. 5q-SMA ir visizplatītākais veids SMA, kas veido aptuveni 95% no visiem SMA gadījumos. Šāda veida SMA izraisa mutācijas SMN1 (mehānisko neironu izdzīvošanas proteīns 1) gēnu hromosomu 5, līdz ar to nosaukums 5q-SMA .