Pētnieki ir izstrādājuši BTK kināzes inhibitoru

Nesen farmācijas komanda, kuru vadīja Ķīnas Zinātņu akadēmijas Hefei Materiālzinātnes institūta Veselības un medicīnas tehnoloģiju institūta pētnieki Liu Qingsong un Liu Jing, izstrādāja ļoti selektīvu un ļoti aktīvu BTK kināzes inhibitoru jaunu paaudzi B- šūnu ne-Hodžkina limfomas ierosinātājs CHMFL-BTK-85. Tas ir vēl viens progress, ko komanda ir veikusi BTK kināzes inhibitoru izpētē pēc CHMFL-BTK-01 un CHMFL-BTK-11. Saistītos pētījumu rezultātus tiešsaistē publicē Signālu pārnešana un mērķtiecīga terapija.

B-šūnu ne-Hodžkina limfoma ir izplatīts ļaundabīgs vēzis, saslimstība palielinās līdz ar vecumu, un pacientu izdzīvošanas līmenis ir zems. Bruton' tirozīna kināze (BTK) ir bez receptora tirozīna kināze. Pētījumi ir parādījuši, ka BTK kināzes pārmērīga ekspresija un aktivācija ir viens no galvenajiem patogēniem faktoriem, kas izraisa šāda veida vēzi. Tāpēc ļoti selektīvu BTK kināzes inhibitoru attīstībai ir svarīga klīniskā vērtība.

Sākotnējā pētījumā pētnieku grupa izstrādāja virkni BTK kināzes inhibitoru ar neatkarīgām intelektuālā īpašuma tiesībām, izmantojot zāļu dizainu un augstas caurlaidspējas skrīninga metodes, tostarp CHMFL-BTK-01 un CHMFL-BTK-11, taču iepriekš minētās mazmolekulās zāles ir nepietiekamas dzimums. Tāpēc, lai vēl vairāk uzlabotu tā aktivitāti, selektivitāti un zāļu papildināmību, pētnieku grupa turpināja izstrādāt nelielu molekulu inhibitoru CHMFL-BTK-85 ar labu zāļu iejaukšanos, izmantojot uz struktūru balstītas zāļu izstrādes metodes. Pētījumi par olbaltumvielu un šūnu līmeni parāda, ka CHMFL-BTK-85 var sasniegt selektivitāti starp BTK un EGFR, ITK, JAK3, HER2 un citām kināzēm. Salīdzinot ar tirgū esošo BTK inhibitoru ibrutinibu, tas var ievērojami samazināt inhibējošo iedarbību uz imūnšūnu starpniecību ADCC.

Peles toksikoloģijas eksperimentā, kas tika lietots nepārtraukti 14 dienas, CHMFL-BTK-85 nebija acīmredzamas toksicitātes, lietojot devu 800 mg / kg / dienā. Šie eksperimentālie rezultāti vēl vairāk apstiprina, ka selektīviem BTK inhibitoriem klīniskajos pielietojumos var būt lielāka drošība.

Runājot par zāļu efektivitātes novērtējumu dzīvniekiem, CHMFL-BTK-85 var ievērojami kavēt peles subkutāno ksenotransplantātu augšanu, ko izveidojuši TMD8 šūnas ar devu 100 mg / kg / dienā, ar audzēja inhibīcijas ātrumu (TGI) 96%, kas ir peles ortotopiskā audzēja modelis, ko konstruē REC-1 šūnas, var ievērojami pagarināt dzīvnieku izdzīvošanas laiku.

Pašlaik pētnieku grupa veic turpmāku CHMFL-BTK-85 preklīnisku novērtēšanu, lai ātri veicinātu zāļu nonākšanu rūpniecības attīstības stadijā. Pētniecisko darbu atbalsta&nacionālais zinātnes un tehnoloģijas lielais projekts; Major New Drug Creation" Ķīnas Nacionālais dabaszinātņu fonds, Ķīnas pēcdoktora fonda īpašais finansēšanas projekts un Frontier Science Key Research programma Ķīnas Zinātņu akadēmija.