Daba》: tiek atklāts galvenais t-šūnu izsīkuma iemesls auto-t terapijā, kas, domājams, vēl vairāk uzbruks cietajiem audzējiem

Kopš dzimšanas, chimeriskā antigēna receptora (CAR) T-šūnu terapija ir guvusi lielus panākumus asins vēža ārstēšanā. Tomēr tā attīstība cieto audzēju jomā ir ierobežota T-šūnu izsīkuma dēļ. Bet tagad Stenfordas Universitātes Medicīnas skolas pētnieku jaunākie pētījumi atklāj, ka c-Jun (gēna, kas palielina olbaltumvielu izpausmi, kas saistīta ar T šūnu aktivizēšanu) funkcionālie defekti ir T šūnu izsīkuma un izdzīvošanas galvenais iemesls. peļu leikēmijas, kas apstrādātas ar modificētām car-t šūnām, laiks ir ilgāks nekā parasto car-t šūnu. Turklāt pārmērīga c-Jun ekspresija car-t šūnās var arī samazināt audzēja slodzi un pagarināt osteosarkomas peļu dzīvi. Atbilstošie raksti ir publicēti tiešsaistē augstākajā medicīnas žurnālā Nature.

CAR-T terapijā, izmantojot gēnu inženieriju pašu pacientu imūnās T šūnās, ievietojiet himēriskā antigēna receptoru (CAR), lai atpazītu vēža šūnu antigēnu, lai tas spētu uzbrukt vēža šūnām, un pēc tam infūziju atpakaļ pacientiem, lai radītu imūno reakciju. , likvidēt vēzi. T šūnu izsīkums attiecas uz faktu, ka CAR-T šūnas audzēja mikrovidē kļūs nereaģējošas, nomāc arvien vairāk receptorus un zaudēs efektīvu funkciju, stimulējot noturīgus antigēnus. Tomēr galvenais T šūnu mazspējas mehānisms joprojām nav zināms. Kāda ir T šūnu izsīkuma ietekme uz ķermeni? Vai ir iespējams apspiest šo noplicināšanos?

T šūnu noārdīšanās molekulārie marķieri

Paturot prātā šos jautājumus, pētnieki pēta tehnoloģiju, ko sauc par ATAC SEQ, kas var precīzi noteikt tos genoma apgabalus, kur regulatīvās shēmas ir pārmērīgi izteiktas vai nepietiekami izteiktas. Izmantojot šo tehnoloģiju, lai salīdzinātu un analizētu veselīgu peļu un T-šūnu izsīkuma peļu genomus, ir skaidrs, ka dažās gēnu ekspresijas shēmās ir būtiskas atšķirības: izsmeltās T-šūnas parāda T-šūnu ekspresijas aktivitātes nelīdzsvarotību. Šīs parādības galvenais iemesls ir tas, ka galvenais gēns, kas regulē šūnu olbaltumvielu līmeni, palielina olbaltumvielu daudzumu, kas kavē tā aktivitāti, kas ir c-Jun.

Kad pētnieki vairāk ekspresēja gēnu, lai modificētu CAR-T šūnas, lai atjaunotu līdzsvaru, viņi atklāja, ka pat normālos apstākļos šīs šūnas var palikt aktīvas un vairoties laboratorijā. Ar modificētām CAR-T šūnām ārstēto leikēmijas peļu izdzīvošanas laiks bija ilgāks nekā leikēmijas pelēm, kuras ārstēja ar parastajām car-t šūnām. Tika atklāts, ka car-t šūnas, kas ekspresē c-Jun, varētu arī samazināt audzēja slodzi un pagarināt osteosarkomas pelēm dzīvi.

C-Jun pārmērīga ekspresija uzlabo neveiksmīgo CAR T šūnu darbību.

Šis pētījums atklāja T-šūnu izsīkuma galveno iemeslu auto-t šūnu terapijā, sniedza teorētisko pamatojumu terapijas uzlabošanai un tālāk izpētīja auto-t šūnu potenciālu cietajos audzējos. Pētījums tika veikts pelēm ar cilvēka leikēmiju un kaulu vēža šūnām. Pētnieki plāno sākt klīnisko pētījumu veikšanu ar leikēmijas slimniekiem nākamo 18 mēnešu laikā un visbeidzot paplašināt izmēģinājuma darbības jomu ar cieto vēzi, gaidīsim labās ziņas.