(NAD +) nikotīnamīda adenīna dinukleotīda vēsture, sintēze un darbība

β-nikotinamīda adenīna dinukleotīds (NAD +) ir sava veida koenzīms, kas pārraida protonus (precīzāk, ūdeņraža jonus). Tas parādās daudzās šūnu metabolisma reakcijās. NADH vai precīzāka NADH + H + ir tā reducēšanas forma, kas satur ne vairāk kā divus protonus (rakstīts kā NADH + H +), un tā standarta elektrodu potenciāls ir -0,32V.

NAD + ir dehidrogenāzes koenzīms, piemēram, spirta dehidrogenāze (ADH), ko izmanto etanola oksidēšanai. Tam ir neaizvietojama loma glikolīzē, glikoneoģenēzē, trikarbonskābes ciklā un elpošanas ķēdē. Starpprodukts nodos noņemto ūdeņradi NAD, padarot to par NAD + H +.

NAD + H + var izmantot kā ūdeņraža nesēju, lai sintezētu ATP ar ķīmiskās caurlaidības savienojumu elektronu pārneses ķēdē.

Absorbcijas ziņā NADH absorbcijas maksimums ir attiecīgi pie 260nm un 340nm, savukārt NAD + absorbcijas maksimums ir tikai pie 260nm, kas ir svarīgs atribūts, lai atšķirtu abus. Tas ir arī fiziskais pamats vielmaiņas ātruma mērīšanai daudzos metabolisma eksperimentos. NADH absorbcijas koeficients pie 260nm ir 1,78x104l / (mol · cm), savukārt NADH absorbcijas koeficients pie 340nm ir 6,2x103 L / (mol · cm).

In vivo NAD var sintezēt no vienkāršiem celtniecības blokiem un aminoskābes triptofāna vai asparagīnskābes. Tā vietā no pārtikas tiek ņemtas sarežģītākas enzīmu kombinācijas - vitamīns, ko sauc par niacīnu. Līdzīgi savienojumi atbrīvojas, sadaloties NAD struktūrai. Pēc tam šos saliekamos komponentus pārstrādes kanālā pārstrādā aktīvā formā. Daži NAD tiek pārveidoti arī par nikotinamīda adenīna dinukleotīdu fosfātu (NADP); šis saistītais koenzīms ķīmiskajā sastāvā ir līdzīgs NAD, bet tam ir atšķirīga loma metabolismā. Metabolismā NAD + piedalās redoksreakcijās, pārnesot elektronus no vienas reakcijas uz otru. Tāpēc koenzīmi šūnās pastāv divās formās: NAD + ir oksidētājs, kas var pieņemt elektronus no citām molekulām. Reakcija veido NADH, ko pēc tam var izmantot kā reduktoru, lai iegūtu elektronus. Šīs elektronu pārnešanas reakcijas ir NAD galvenās funkcijas. Tomēr to izmanto arī citos šūnu procesos, īpaši fermenta substrātā, kas pievieno vai noņem olbaltumvielu ķīmiskās grupas. Sakarā ar šo funkciju nozīmīgumu tiek atklāts, ka NAD metabolizējošie enzīmi ir zāļu mērķis. Lai gan NAD + pozitīvais lādiņš uz konkrēta slāpekļa atoma ir uzrakstīts virsraksta plus zīmē, fizioloģiskā pH lielākajā daļā gadījumu tas faktiski ir vienas lādiņa anjons (negatīvais lādiņš ir 1), savukārt NADH ir divkāršās lādiņa anjons.

Vēsture

Koenzīmu NAD + pirmo reizi atklāja britu bioķīmiķi Artūrs Haddens un Viljams Džons Youngs 1906. gadā. Viņi atzīmēja, ka vārītu un filtrētu rauga ekstraktu pievienošana ievērojami paātrina etanola fermentāciju nesasaldētajā rauga ekstraktā. Viņi radīs šo efektu, kas nav zināms "kopējās fermentācijas" faktors. Ilgstoši un sarežģīti rauga ekstrakta attīrīšanas rezultātā termostabilais faktors tika identificēts kā nukleotīdu cukura fosfāts ar eušeju. 1936. gadā vācu zinātnieks Otto Heinrihs Voorburgs parādīja nukleotīdu koenzīma funkciju hidrīda pārnesē un identificēja nikotinamīdu kā redoksa vietu [1].

Koncentrācija un stāvoklis šūnās

Žurku aknās kopējais NAD + un NADH daudzums ir apmēram 1 mikromols uz gramu mitrā svara, kas ir apmēram 10 reizes lielāks par NADP + un NADPH koncentrāciju tajā pašā šūnā. [2] Ir grūti izmērīt faktisko NAD + koncentrāciju citosolos. Jaunākie pētījumi liecina, ka dzīvnieku šūnās tas ir aptuveni 0,3 mm un raugā - 1,0–2,0 mm. [3] Tomēr vairāk nekā 80% NADH fluorescences mitohondrijos ir saistoši, tāpēc koncentrācija šķīdumā ir daudz zemāka. Citās pētījuma šūnās dati ir ierobežoti, lai gan NAD + koncentrācija mitohondrijos ir līdzīga citoplazmā esošajai. [4] Šo NAD + mitohondrijās pārnēsā specifiski membrānas transportētāji, jo koenzīmi nevar izkliedēties caur membrānu. [5]

Līdzsvaru starp nikotinamīda adenīna dinukleotīdu redoksa formā sauc par NAD + / NADH attiecību. Šī attiecība ir svarīga tā saucamā šūnu redoksa stāvokļa sastāvdaļa, kas atspoguļo šūnu metabolisma aktivitāti un veselības stāvokli. [6] NAD + / NADH attiecības ietekme ir sarežģīta un kontrolē vairāku galveno enzīmu aktivitāti. Veselīgu zīdītāju audos brīvā NAD + un NADH attiecība citoplazmā parasti ir aptuveni 700; tāpēc šī attiecība veicina oksidatīvo reakciju. [7] Kopējā NAD + / NADH proporcija ir daudz mazāka, un paredzamais zīdītāju diapazons ir 3–10. Turpretī NADP + / NADPH attiecība parasti ir aptuveni 0,005, tāpēc NADPH ir galvenā šī koenzīma forma. Šīs atšķirīgās attiecības ir NADH un NADPH metabolisma atslēga.

biosintēze

NAD + tiek sintezēts pa diviem metabolisma ceļiem: NAD + pārstrāde, apvienojot esošos komponentus, piemēram, nikotinamīdu, vai aminoskābju sintēzi de novo. Lielākā daļa organismu NAD + sintezē no vienkāršiem komponentiem. Specifiskā reakciju kopa dažādos organismos atšķiras, bet kopēja iezīme ir hinolīnskābes (QA) veidošanās starp aminoskābi triptofānu dzīvniekiem un asparagīnskābi dažās baktērijās vai dažās baktērijās un augos. [8] Hinolīnskābe tika pārveidota par nikotīnskābes mononukleotīdu (namn), pārnesot fosfāta disaharīdu. Pēc tam adenilāta daļu pārnes, veidojot nikotināta adenīna dinukleotīdu (NAD). Visbeidzot, NAD nikotīnskābes daļa tiek pārveidota par nikotīnamīda (NAM) daļu, veidojot NAD +. Turklāt daži NAD + tiks pārveidoti par NADP +, NAD + kināzes fosforilētiem NAD +. Lielākajā daļā organismu ferments izmanto ATP kā ceļu, lai veidotu fosfātu grupas. Lai arī vairākas baktērijas, piemēram, Mycobacterium tuberculosis un termofīlā archaea, kā alternatīvu fosfātu donoru izmanto neorganisko polifosfātu [9].

Remonta ceļš

Papildus NAD + salikšanai no vienkārša aminoskābju prekursora, šūna atjauno arī savienojumus, kas satur piridīna bāzi. Trīs vitamīnu prekursori, ko izmanto šajos atjaunojošajos metabolismos, ir niacīns, Niacinamīds un Anya riboze. Šos savienojumus var uzņemt no uztura, tos sauc par B3 vitamīnu vai niacīnu. Tomēr šie savienojumi tiek ražoti arī šūnās un NAD + gremošanas ceļā. Daži no šiem sanācijas ceļiem iesaistītajiem fermentiem, šķiet, ir koncentrēti kodolā, kas var kompensēt NAD + patēriņu organellā. Ārstēšanas reakcija ir būtiska cilvēkiem; niacīna deficīts uzturā izraisa vitamīnu trūkumu ādas slimībās. [10] NAD + redoksreakcijā cirkulācija starp oksidācijas un reducēšanas formām nemainīs kopējo koenzīma līmeni, tāpēc liels NAD + pieprasījums ir pastāvīgs koenzīma patēriņš reakcijā.

Mikroorganismi izmanto atšķirīgus sanācijas veidus nekā zīdītāji. [11] Daži patogēni, piemēram, Candida cerevisiae un Haemophilus influenzae, ir NAD + barības vielu deficīta veidi, tāpēc tie nespēj sintezēt NAD +, bet tiem ir arī koriģējoši lietojumi, tāpēc tie paļaujas uz ārvalstu NAD + vai citiem prekursoriem. Vēl pārsteidzoši ir tas, ka intracelulārajam patogēnam Chlamydia trachomatis trūkst NAD + un NADP + vai jebkura atpazīstama gēnu kandidāta biosintēzes, un šie koenzīmi jāiegūst no tā saimnieka.

Efekts

NAD + spēlē vairākas svarīgas lomas metabolismā. Tas darbojas kā koenzīms redoksreakcijā kā ADP ribozes daļas pēctecis ADP ribosilācijas reakcijā, kā otrās kurjera molekulas cikliskās ADP ribozes priekšgājējs, un kā baktēriju DNS ligazes un grupas substrāts to sauc klusais enzīms, kas izmanto NAD +, lai no olbaltumvielām noņemtu acetilgrupu. Papildus metabolisma funkcijai NAD + parādās kā adenīna nukleotīdi, kas ar regulējošu mehānismu palīdzību var spontāni atbrīvot šūnas, tāpēc tam var būt svarīga ārpusšūnu loma. [12]

NAD + ir enerģiju nodrošinoša molekula, kas atrodama katrā ķermeņa šūnā un tiek izmantota metabolismam, jaunu šūnu konstruēšanai, pretošanās brīvajiem radikāļiem un DNS bojājumiem un signālu nosūtīšanai šūnās. Tas ļauj mitohondrijiem pārveidot ēdienu, ko mēs ēdam, enerģijā, kas mūsu ķermenim nepieciešama visu funkciju uzturēšanai. Ir arī nepieciešams "izslēgt" gēnus, kas paātrina novecošanās procesu. NAD + ir dzīvībai būtisks. Veselīga mitohondriju funkcija ir svarīga cilvēka novecošanās sastāvdaļa. Mūsu ķermenim ir spēja padarīt NAD + no sastāvdaļām pārtikā, kuru mēs ēdam. Eksperimentālie pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēkiem parādīja, ka NAD + līmenis ievērojami samazinās ar vecumu. Šis samazinājums rada lielāku neiromuskulāras deģenerācijas risku, samazinātu sirds metabolisma veselību, atjaunošanos un elastību. Zinātnieki no slavenām pētniecības iestādēm ir pētījuši NAD + uzlabošanas stratēģijas kā ārstēšanu ar novecošanos saistītām deģeneratīvām slimībām. Pētījumi rāda, ka NAD + spēlē unikālu lomu muskuļu un audu aizsardzībā, bet arī uzlabo dzīves ciklu. (No wikipedia.org, apkopojis

www.hsppharma.com)

Atsauce:

1.     [Warburg O, Christian W (1936). "Pyridin, der wasserstoffübertragende bestandteil von gärungsfermenten (piridin-nukleotide)" [Pyridin, fermentācijas enzīmu ūdeņradi pārnesošā sastāvdaļa (piridīna nukleotīds)]. Biochemische Zeitschrift (vācu valodā). 287: 291. doi: 10.1002 / hlca.193601901199.]

2.     ^ [Reiss PD, Zuurendonk PF, Veech RL (1984). "Audu purīna, pirimidīna un citu nukleotīdu mērīšana ar radiālās kompresijas augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju". Anal. Bioķīmija. 140 (1): 162–71. doi: 10.1016 / 0003-2697 (84) 90148-9. PMID 6486402. ]

3.     ^ [Yang H, Yang T, Baur JA, Perezs E, Matsui T, Carmona JJ, Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A, de Cabo R, Sauve AA, Sinclair DA (2007). "Uzturvielu jutīgs mitohondriju NAD + līmenis nosaka šūnu izdzīvošanu". Šūna. 130 (6): 1095–107. ]

4.     ^ Yang H, Yang T, Baur JA, Perezs E, Matsui T, Carmona JJ, Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A, de Cabo R, Sauve AA, Sinclair DA. Uzturvielu jutīgs mitohondriju NAD ⁺ līmenis nosaka šūnu izdzīvošanu . Šūna. 2007, 130 (6): 1095–107. PMC 3366687 . PMID 17889652 . doi: 10.1016 / j.cell.2007.07.035 .

5.     ^ [Todisco S, Agrimi G, Castegna A, Palmieri F (2006). "Mitohondriju NAD + transportētāja identifikācija Saccharomyces cerevisiae". J. Biols. Chem. 281 (3): 1524–31. doi: 10.1074 / jbc.M510425200. PMID 16291748. ]

6.     ^ [Schafer FQ, Buettner GR (2001). "Šūnas redoksācijas vide, aplūkojot glutationa disulfīda / glutationa pāris redox stāvokli". Bezmaksas Radic Biol Med. 30 (11): 1191–212. doi: 10.1016 / S0891-5849 (01) 00480-4. PMID 11368918. ]

7.     ^ [Zhang Q, Piston DW, Goodman RH (2002). "Korespresora funkcijas regulēšana ar kodola NADH palīdzību" Zinātne. 295 (5561): 1895–7. doi: 10.1126 / zinātne.1069300. PMID 11847309. ]

8.     ^ [Katohs A, Uenohara K, Akita M, Hašimoto T (2006). "NAD biosintēzes agrīnie soļi Arabidopsē sākas ar aspartātu un notiek plaztidā". Augu fiziols. 141 (3): 851–7. doi: 10.1104 / lpp.106.081091. PMC 1489895Tie ir viegli pieejama. PMID 16698895. ]

9.     ^ [Raffaelli N, Finaurini L, Mazzola F, Pucci L, Sorci L, Amici A, Magni G (2004). "Mycobacterium tuberculosis NAD kināzes raksturojums: pilna garuma enzīma funkcionālā analīze ar vietņu virzītu mutaģenēzi". Bioķīmija. 43 (23): 7610–7. doi: 10.1021 / bi049650w. PMID 15182203. ]

10. ^ [Hendersons LM (1983). "Niacīns". Annu. Rev. Nutr. 3: 289–307. doi: 10.1146 / annurev.nu.03.070183.001445. PMID 6357238. ]

11. ^ [Rongvaux A, Andris F, Van Gool F, Leo O (2003). "Eukariotu NAD metabolisma rekonstruēšana". BioEssays. 25 (7): 683–90. doi: 10.1002 / bies.10297. PMID 12815723. ]

12. ^ [Billington RA, Bruzzone S, De Flora A, Genazzani AA, Koch-Nolte F, Ziegler M, Zocchi E (2006). "Āršūnu piridīna nukleotīdu jaunās funkcijas". Mol Med. 12 (11–12): 324–7. doi: 10.2119 / 2006-00075.Billington. PMC 1829198Tieša pieeja. PMID 17380199 ]