Dabas apakšžurnāls: PI3K inhibitori drīz sāks lielu uzliesmojumu

Fosfatidilinozitola 3-kināze (PI3K) ir plaši pārspīlēta vēža un imūnsistēmas traucējumu gadījumā, liekot cilvēkiem veltīt sevi terapeitisko PI3K inhibitoru izstrādei. Lai gan pastāv tādas problēmas kā slikta zāļu tolerance un zāļu rezistence, daži PI3K inhibitori ir apstiprināti tirdzniecībai, un desmitiem selektīvo apakštipu un individuālo pan-PI3K inhibitoru atrodas klīniskās attīstības stadijā. Paredzams, ka nākotnē to būs vairāk. Tika laisti klajā vairāki PI3K inhibitori. Mēs prognozējam, ka PI3K inhibitoru lauks drīzumā izraisīs lielu sprādzienu, un ir sagaidāms, ka tirgū tiks laistas populārās zāles.

Dabas apakšžurnāls publicēja PI3K inhibitoru pētījumu pārskatu, apkopoja svarīgus atklājumus klīniskajos pētījumos, lai veicinātu turpmāku PI3Kα un PI3Kδ inhibitoru pielietošanu, un apkopoja mācības un nākotnes iespējas šajā jomā. Papildus vēža šūnu mērķēšanai jauni pierādījumi pierāda PI3K inhibitoru potenciālu vēža imūnterapijā. Šajā rakstā ir apskatīti svarīgi atklājumi klīniskajos pētījumos, lai veicinātu PI3Kα un PI3Kδ inhibitoru turpmāku pielietošanu, un apkopotas mācības un nākotnes iespējas šajā jomā.

Fosfatidilinozitīda 3-kināzes (PI3K) ir intracelulāra fosfatidilinozitola kināze, kurai ir fosfatidilinozitola kināzes aktivitāte, kā arī serīna/treonīna (Ser/Thr) kināzes aktivitāte.

PI3K var iedalīt trīs kategorijās, no kurām visplašāk pētītais ir I tipa PI3K. Šis PI3K veids ir heterodimērs, kas sastāv no regulējošās apakšvienības p85 un katalītiskās apakšvienības p110 (kodēts ar PIK3CA gēnu). Ir četri katalītisko apakšvienību veidi: α, β, δ un γ. Starp tiem α, β un δ atbilst p85α, p85β vai p55 regulējošām apakšvienībām; un γ atbilst p101 un p84/87 regulējošām apakšvienībām. Regulatīvajai apakšvienībai ir SH2 domēns, kas var atpazīt RTK intracelulāro kināzes domēnu un izraisīt katalītiskās apakšvienības p110 aktivizēšanu.

In vitro un ksenotransplantāta audzēja modeļa pētījumos konstatēts, ka PI3K inhibitoriem ir antiproliferatīva iedarbība uz vēža šūnām, nevis citotoksicitāte; tomēr nevar izslēgt, ka PI3K inhibitori var ietekmēt audzēja šūnas un audzēja stromu, angioģenēzi un imūnsistēmu. Kombinētais efekts izraisa vēža šūnu nāvi.

Jauni pierādījumi liecina, ka PI3K inhibitoriem nav nepieciešama nepārtraukta lietošana. Intermitējoša ievadīšana ir ne tikai labāk panesama, bet arī var būt efektīvāka kā pretvēža metode.

PI3K inhibitoru tolerance joprojām ir problēma. Blakusparādības ir hiperglikēmija, caureja, ar imunitāti saistīta toksicitāte un infekcija. PI3K izomēru selektivitātes uzlabošana būs atslēga šādu inhibitoru tālākai attīstībai.

PI3Kα inhibitoru galvenais sasniegums būs panesamāku zāļu devu noteikšana, pamatojoties uz kombinētu terapiju, lai palielinātu krūts vēža jutīgumu.

PI3Kδ bioloģiskā funkcija ir sarežģītāka, nekā gaidīts. PI3Kδ inhibēšana in vivo, vienlaikus novērojot imūnās aktivācijas un imūnsupresijas fenomenu, kas rada problēmas ilgstošai PI3Kδ inhibīcijai, lai ārstētu iekaisumu un autoimūnas slimības. Pašlaik nav pilnīgi skaidrs, vai šīs blakusparādības izraisa savienojumi, kas inhibē citus PI3K apakštipus, piemēram, PI3Kγ.

Pašlaik PI3Kδ inhibitorus galvenokārt izmanto dažādu vēža, tostarp B šūnu ļaundabīgo audzēju un cieto audzēju, ārstēšanā. PI3Kδ funkcija B šūnu ļaundabīgos audzējos ir apstiprināta, bet tā toksicitātes dēļ PI3Kδ inhibitori tiek novietoti kā ārstēšanas iespēja citām jaunām zālēm un/vai ķīmijterapijas neveiksmēm.

Aizraujošs pētījuma rezultāts ar HLL pacientiem ir tāds, ka ārstēšanas pārtraukumi, ko izraisīja blakusparādības, negatīvi neietekmēja klīnisko ietekmi un faktiski uzlaboja kopējo dzīvildzi. Mēs spekulējam, ka vismaz daži nevēlami notikumi ir pazīmes, kas izraisa saimnieka imūnreakciju, ko var izmantot kā pretvēža imūno iedarbību.