Merck evobrutinib: pirmais BTK inhibitors, kas samazina nervu bojājumu / iekaisuma galvenos biomarķierus!

Vācijas farmācijas gigants Merck (Merck KGaA) nesen paziņoja datus no placebo kontrolēta randomizēta II fāzes pētījuma Amerikas Neiroloģijas akadēmijas (AAN) 73. gadskārtējā sanāksmē 2021. gadā. Pētījums parādīja, ka multiplās sklerozes (MS) pacientiem perorāla, ļoti selektīva BTK inhibitora evobrutiniba terapija ievērojami samazināja neirofilamenta gaismas ķēdes (NfL) līmeni asinīs, kas ir galvenais nervu bojājumu un iekaisuma biomarķieris.

Ir vērts pieminēt, ka evobrutinibs ir pirmais un vienīgais BTK inhibitors, kas ir pierādīts, ka mazina galvenos nervu bojājumu un iekaisuma biomarķerus MS pacientiem. Paaugstināts NfL līmenis asinīs ir saistīts ar neironu bojājumiem un iekaisumu, un tas var paredzēt turpmāku smadzeņu atrofiju un slimības progresēšanu.

Profesors Jenss Kuhle, Bāzeles Universitātes slimnīcas, multiplās sklerozes centra direktors, Šveice, sacīja: “Blood NfL ir biomarķieris, kas var kontrolēt slimības aktivitāti un reakciju uz ārstēšanu. Tas var būt mazāk apgrūtinošs un jutīgāks nekā citi standarta klīniskie rādītāji MS pacientiem. Šie dati sniedz galveno ieskatu par iespējamo evobrutiniba lomu multiplās sklerozes klīniskās gaitas regulēšanā, kā arī parāda, ka BTK inhibīcija ar evobrutinibu var mazināt ar multiplo sklerozi saistītos audu bojājumus."

Šajā placebo kontrolētajā II fāzes evobrutiniba pētījumā pacientiem ar recidivējošu multiplo sklerozi (RMS) post-hoc analīzē tika novērtēti 166 pacienti ar sākotnējām NfL vērtībām un vismaz vienu NfL vērtību pēc sākotnējās vērtības. Dati parādīja, ka salīdzinājumā ar placebo grupu evobrutiniba 75 mg divreiz dienā (divas reizes dienā) grupā bija vislielākais relatīvais NfL līmeņa samazinājums 12. un 24. nedēļā. Pašlaik zāļu lietošanas shēma divas reizes dienā ar 75 mg ekspozīcijas ekvivalentu divas reizes dienā tiek vērtēta III fāzes projektā, kurā plānots pabeigt pacientu uzņemšanu 2021. gadā.

Galvenie šī II fāzes pētījuma rezultāti tika publicēti New England Journal of Medicine 2019. gadā. Tā kā NfL pieaugums ir saistīts ar MS klīnisko invaliditāti un smadzeņu atrofiju, šie rezultāti kopā ar iepriekšējiem klīnisko pētījumu datiem apstiprināja samazinājumu no T1 Gd + bojājumiem un gada atkārtošanās ātruma (ARR), vēl vairāk apstiprina hipotēzi, ka BTK inhibīcija ar evobrutinibu var ietekmēt arī centrālo nervu sistēmu. MS iekaisuma un progresēšanas aspekti nervu sistēmā (CNS).

Citā mutiskā ziņojumā AAN gada sanāksmē tika pārbaudīts BTK un aktivētā (fosforilētā) BTK (pBTK) līmenis B šūnās, kas izolētas no RMS pacientiem. Rezultāti vēl vairāk apstiprina evobrutiniba ietekmi uz MS pacientu CNS patoloģiju. pBTK ir ļoti izteikts RMS pacientu B šūnu apakškopās, ieskaitot atmiņas B šūnas, kas ekspresē T-bet un CXCR3. Evobrutinibs samazina CXCR3+ atmiņas B šūnu migrāciju caur cilvēka CNS endotēlija šūnu monoslāni, kas liecina, ka evobrutinibs var ietekmēt patogēno B šūnu aktivitāti un regulēt MS progresēšanu.

Turklāt izpētes analīze, kas tiks paziņota triMS tiešsaistes konferencē 27. maijā, novērtēja saistību starp evobrutiniba izplatību RMS pacientu cerebrospinālajā šķidrumā (CSF) un koncentrāciju plazmā. Plazmas un cerebrospināla šķidruma paraugi tika savākti no MS pacientu apakšgrupas, kas II fāzes atklātā marķējuma pagarinājuma (OLE) pētījumā tika ārstēti ar 75 mg divas reizes dienā. Evobrutinibs tika atklāts visu analīzē iekļauto pacientu cerebrospinālajā šķidrumā (n=9). Cerebrospināla šķidruma koncentrācija būtībā ir tāda pati kā brīvās plazmas koncentrācija. Tas norāda, ka papildus BTK inhibēšanai perifērās šūnās, evobrutinibs var arī inhibēt B šūnas un mieloīdās šūnas, kas CNS ekspresē CNS, kas var ietekmēt MS slimības progresēšanu.

Merck Healthcare globālā biznesa attīstības vadītājs Denijs Bārs Zohars sacīja: “Kopumā pašreizējie preklīniskie un klīniskie dati liecina, ka evobrutinibs var kavēt MS mehānismus, kas saistīti ar slimības aktivitāti un progresēšanu. Turklāt ir publicēta un prezentēta centrālā nervu sistēma. Sistēmas iespiešanās īpašības un ļoti augsts BTK noslogojums, šie atklājumi vēl vairāk apstiprina evobrutiniba lielo potenciālu multiplās sklerozes slimnieku ārstēšanā."

Evobrutiniba ķīmiskā struktūra (attēla avots: medchemexpress.cn)

Multiplā skleroze (MS) ir hroniska iekaisuma centrālās nervu sistēmas slimība un jauniešiem visbiežāk sastopamā netraumatiskā, invaliditāti neiroloģiskā slimība. Tiek lēsts, ka aptuveni 2,8 miljoni cilvēku visā pasaulē cieš no multiplās sklerozes. Lai gan simptomi var atšķirties, visbiežāk sastopamie MS simptomi ir neskaidra redze, ekstremitāšu nejutīgums vai tirpšana, kā arī spēka un koordinācijas problēmas. Multiplās sklerozes atkārtošanās veids ir visizplatītākais.

Evobrutinibs (M2951) pašlaik tiek klīniski izstrādāts, lai izpētītu tā potenciālu multiplās sklerozes (MS) ārstēšanai. Zāles ir iekšķīgi lietojams, ļoti selektīvs Bruton' s tirozīna kināzes (BTK) inhibitors. BTK ir svarīga loma dažādu imūno šūnu, tostarp B limfocītu un makrofāgu, attīstībā un darbībā.

Evobrutinibs ir paredzēts, lai kavētu galvenās B šūnu atbildes reakcijas, piemēram, proliferāciju, antivielu un citokīnu izdalīšanos, tieši neietekmējot T šūnas. Tiek uzskatīts, ka BTK inhibīcija inhibē autoantivielas ražojošās šūnas. Preklīniskie pētījumi ir parādījuši, ka BTK nomākšanai var būt terapeitiska iedarbība uz dažām autoimūnām slimībām. Pašlaik globālajā III fāzes klīniskās attīstības projektā evobrutinibs tiek novērtēts MS ārstēšanai. Projektā ir iekļauti 2 galvenie III fāzes pētījumi, EVOLUTION RMS 1 un 2. Evobrutinibs pašlaik tiek klīniski izstrādāts, un neviena valsts to nav apstiprinājusi.